COVID-19 mRNA疫苗的前所未有的快速批准，用于控制全球大流行病，引发了对开发脂质纳米颗粒（LNP）系统作为基因治疗纳米载体的极大兴趣和努力。在COVID-19 mRNA疫苗中，离子化氨基脂质是稳定和加载mRNA的关键组分，并具有促进细胞摄取，内质网解稳和胞质释放mRNA的功能。尽管COVID-19 mRNA疫苗已经取得了巨大的临床成功，但关于离子化脂质与RNA治疗剂在微流通道里mRNA-LNP合成过程中的动态自组装结构转变的理解仍然相对有限。同时，关于细胞内机制，mRNA-LNP与细胞膜或内质网膜之间的确切相互作用情况也尚未阐明。

近日，墨尔本皇家理工大学高级研究员翟佳丽博士（最后通讯作者），研究员于海涛博士（第一作者），副校长Calum Drummond教授（共同通讯作者）与巴黎-索克莱大学法国国家科学研究中心研究主任Angelina Angelova博士（共同通讯作者）合作，报道了两种主流COVID-19疫苗中离子化脂质ALC-0315和SM-102在模拟溶酶体内的酸化过程中伴随着膜曲率的逐渐降低而发生从逆胶束到逆六角相，再到两种不同的逆双连续立方体相，最终形成层状相的显著结构转变。

此外，作者通过原位同步辐射实时小角X射线散射技术与快速流动设备相结合，首次定量揭示了逆立方相和逆六角相在酸化过程中相形成的毫秒级动力学过程，以及离子化脂质与不同核酸结合过程中有序结构的动力学演化过程。作者发现，最终自组装结构的特征和形成动力学受离子化脂质的分子结构、酸性环境、脂质组成，以及核酸的分子结构/大小的调控。

该研究所展示的LNP中反向膜曲率变化与其内质体逃逸能力之间的相关联系将有助于解析最适合在基因治疗中进行高效 RNA 传递和转染的纳米结构。同时，对脂质-核酸动力学结合过程的了解将促进 mRNA-LNP 疫苗、基因传递和治疗领域的进一步发展。