分享一篇发表在Nature Communications上的文章，题目为“ FTO suppresses DNA repair by inhibiting PARP1”。通讯作者是来自昆士兰大学的Jocelyn Widagdo, Victor Anggono教授，他们课题组的主要研究方向为脑科学与神经退行性疾病。

基因组的完整对细胞和生物体的生存起着重要作用。对基因组完整性有重大影响的DNA损伤会迅速被机体中一种名为DNA损伤相应的机制识别并修复。RNA去甲基化酶FTO与此过程有关；然而，FTO调节DNA修复的潜在机制目前仍不清楚。因此本文作者通过定量蛋白质组学的方法，结合实验验证，探究了FTO在DNA损伤响应中的作用机制，并重点关注其与DNA损伤感应蛋白PARP1的相互作用，以及这种相互作用如何影响DNA修复和细胞存活。

本文作者发现，FTO的缺失会促进DNA修复。他们在FTO敲除的HeLa细胞中检测UV诱导的DNA损伤标志物（如CPD、γH2AX）和细胞存活率。结果表明，FTO KO细胞中CPD和γH2AX水平显著降低，细胞存活率更高，说明FTO缺失加速DNA修复并增强细胞对UV损伤的抗性。

之后，为了确定FTO在DDR中的作用机制，作者研究了FTO的近端相互作用组。他们鉴定到243个FTO的近端相互作用蛋白，它们除了与mRNA的剪接相关外，还与DNA修复、染色体凝集等过程相关，说明FTO在维持基因组稳定性的过程中起到重要作用。此外他们还发现，约37%的FTO相互作用蛋白也存在于PARP1近端蛋白质组中，提示二者的功能有一定关联。

作者之后结合邻近连接实验和体外结合实验验证了FTO与PARP1的相互作用。他们发现，FTO与PARP1直接结合，且UV照射导致两者解离。FTO维持PARP1在核仁中的聚集状态；FTO缺失或UV照射导致PARP1分散至损伤位点。

在验证完PARP1-FTO相互作用后，作者还针对PARP1的酶活进行了研究。结果显示，FTO缺失会加快PARP1向DNA损伤位点的募集，并增强多聚ADP核糖基化修饰。且FTO功能独立于其RNA去甲基酶活性。

最后，作者构建了FTO的N端缺失突变体（Δ28），检测其与PARP1的结合能力及对DNA修复的影响。Δ28突变体与PARP1结合能力下降，且无法有效恢复PARP1的聚集和抑制DNA修复，表明FTO的N端螺旋是调控PARP1的关键区域。

总的来说，本文发现FTO通过直接结合抑制了PARP1的活性和招募，并对基因组稳定性起到影响。这一发现揭示了FTO在DDR中的新功能，并为癌症治疗中联合靶向FTO和PARP1提供了理论依据。

本文作者：JT

责任编辑：LYC

DOI：10.1038/s41467-025-58309-0

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-58309-0