过去五年，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）从小众概念跃升为药物研发的"第三极"——与小分子抑制剂和生物制剂并列。其核心机制是利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统，通过异双功能分子（PROTAC）或单价分子（分子胶）将致病靶蛋白"绑架"至E3泛素连接酶附近，触发靶蛋白的多聚泛素化和随后的蛋白酶体降解。截至2026年6月，全球已有超过40个PROTAC/分子胶项目进入临床阶段，这一化学驱动的药物模式对定制合成行业提出了大量新需求。
TPD药物的化学本质
PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）：
PROTAC是一种异双功能分子，由三个部分组成——靶蛋白配体、E3连接酶配体以及连接两者的Linker。其独特之处在于不依赖活性位点占据，而是通过诱导靶蛋白与E3连接酶形成三元复合物来驱动降解。这一机制的"事件驱动"（event-driven）特性，使PROTAC在克服传统抑制剂耐药、靶向"不可成药"蛋白方面展现出巨大潜力。
分子胶（Molecular Glue）：
与PROTAC不同，分子胶是单价小分子，通过修饰E3连接酶（如CRBN、DDB1）的表面，使其获得识别并招募新底物蛋白的能力。代表性药物来那度胺（Lenalidomide）及其衍生物即是CRBN的分子胶，诱导IKZF1/IKZF3的降解。
| 特性 | PROTAC | 分子胶 |
|---|---|---|
| 分子量 | 800-1200 Da | 300-500 Da |
| 结构特征 | 异双功能（三组分） | 单价小分子 |
| 合理性设计 | 可基于已知配体合理设计 | 主要依赖表型筛选发现 |
| PK挑战 | 较大（口服生物利用度、透膜性） | 较小（类药性更好） |
| 降解选择性 | 较高 | 中等（需验证脱靶降解） |
定制合成的四大需求方向
一、E3连接酶配体的合成与修饰
E3连接酶配体是PROTAC分子设计的核心。目前最常用的E3连接酶及其配体包括：
CRBN（Cereblon）：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺及其衍生物
VHL（von Hippel-Lindau）：VHL配体VH032及其衍生物
IAP（凋亡抑制蛋白）：基于LCL161等SMAC模拟物的IAP配体
MDM2：Nutlin-3a类似物、Idasanutlin衍生物
新E3连接酶：DCAF15、DCAF16、KEAP1、RNF4等
定制合成需求包括：
在E3配体上引入功能化手柄（氨基、羧基、炔基等），为后续Linker连接提供反应位点
开发基于新型E3连接酶的配体分子
结构优化以提高三元复合物形成效率
二、Linker的设计与合成
Linker是PROTAC分子的"骨架"，直接影响三元复合物的形成效率、降解选择性和PK性质。常见Linker类型包括：
PEG链：最常用，改善水溶性，长度可调（2-12个PEG单元）
烷基链：增加疏水性和膜通透性
含刚性基团：引入哌啶、哌嗪、炔基等刚性基团，调节分子构象
可裂解Linker：含二硫键或光敏基团，用于可控释放
定制合成需求包括：
异双功能Linker的定制合成（一端接靶蛋白配体，另一端接E3配体）
PEG链长度系列的合成（用于SAR研究）
含特定官能团的Linker合成（点击化学用叠氮/炔基、生物正交用四嗪/TCO）
三、靶蛋白配体的合成与功能化修饰
PROTAC的开发通常起始于已知的靶蛋白抑制剂/配体，需在其非关键位置引入连接手柄而不显著影响结合活性。定制合成的价值体现在：
在靶蛋白配体的非药效团区域引入氨基、羧基或炔基手柄
基于结构生物学信息（共晶结构）进行理性手柄位置设计
降解选择性优化（针对同源蛋白的选择性PROTAC设计）
四、PROTAC分子的全合成与分析方法开发
PROTAC分子因分子量较大（800-1200 Da），其合成路线通常较长（10-20步）。定制合成服务商可以提供：
PROTAC分子的全合成（从E3配体-靶蛋白配体两个片段开始收敛式合成）
PROTAC的分析方法开发（HPLC方法、手性纯度、异构体鉴定等）
毫克级到克级规模的合成能力（覆盖hit-to-lead阶段需求）
生物素标记在PROTAC研究中的应用
生物素标记技术在PROTAC/分子胶药物研发中具有多项关键应用：
靶蛋白降解验证：生物素标记的PROTAC探针用于Pull-down实验，验证PROTAC是否成功招募靶蛋白至E3连接酶
三元复合物形成检测：生物素标记的靶蛋白或E3连接酶用于TR-FRET（时间分辨荧光共振能量转移）或AlphaScreen三元复合物形成实验
降解选择性分析：生物素标记的PROTAC用于定量化学蛋白质组学实验，评估降解选择性（"降解组"分析）
PROTAC细胞渗透性评估：荧光-生物素双标记PROTAC用于流式细胞术或共聚焦成像分析细胞摄取
行业展望
TPD药物的化学合成需求与日俱增，对定制合成服务商而言：
短期（1-2年）：CRBN/VHL配体的功能化衍生物、PEG Linker系列、常见PROTAC中间体的库存准备
中期（3-5年）：新型E3连接酶配体的开发与合成能力、PROTAC分子的公斤级生产工艺开发
长期（5年+）：基于AI的PROTAC设计工具整合、PROTAC靶向降解技术平台的建立
小结
PROTAC和分子胶正从学术界的小众技术走向制药工业的主流赛道。对化合物定制合成和生物素标记服务商而言，理解TPD药物的化学逻辑、掌握关键中间体的合成能力、发展面向PROTAC研发的特色产品线，将是参与这一高增长市场的重要切入点。
