一锅法合成异吲哚啉酮衍生物

异吲哚啉酮

异吲哚啉酮类化合物是一类具有显著药理活性的含氮杂环骨架的化合物，广泛分布于天然产物中，具有丰富的生物活性，包括抗高血压、抗精神病、抗病毒、抗癌等重要的药理活性，因此这类化合物引起了医药界科研工作者的广泛关注。

异吲哚啉酮化合物的合成有大量的文献报道，传统的合成异吲哚啉酮是由邻苯甲酰亚胺为起始原料，通过Wittig反应、Grignard反应、Diels-Alder反应、光化学反应制备异吲哚啉酮化合物；此外，有通过碱催化由邻炔基衍生的苯甲酰胺分子内关环合成异吲哚啉酮，但是以上反应存在反应条件剧烈，区域选择性差，底物不易获得等问题。

近年来有机金属催化反应合成复杂分子越来越受欢迎，出现了用钯催化合成异吲哚啉酮化合物的合成反应，比较典型的是N G Kundu小组利用钯催化的方法通过2-碘苯甲酰胺与不同的端基炔高度立体选择性的合成（Z）-3-烯基异吲哚啉酮类化合物；Janine Cossy小组利用炔酰胺和硼酸通过钯催化Heck-Suzuki-Miyaura多米诺反应立体选择性的合成（E）-3 烯基异吲哚啉酮；Howard Alper小组利用钯和铜催化剂通过Sonogashira偶联，然后在插羰环合合成该类化合物的核心骨架。

以上合成反应由于均使用较为昂贵的钯催化剂，最近发展了廉价、低毒的铜催化偶联再关环合成异吲哚啉酮类化合物的合成方法，研究人员通过卤代苯甲酰胺衍生物与炔烃反应，利用铜离子与不同的配体配位形成的催化剂作用下反应得到异吲哚啉酮；利用铜催化剂，以氯化铵提供胺源，利用邻碘苯甲酸与芳炔基羧酸合成异吲哚啉酮。

“一锅法”反应由于操作简单，合成方便高效等特点近年来受到广泛的关注。中国科学院兰州化学物理研究所和甘肃奇正藏药有限公司工程研究院以二价铜为催化剂，直接以邻溴苯甲酸（1）、端炔（2）、伯胺（3）为原料，一锅法三组分合成一系列新型异吲哚啉酮衍生物（4a~4l），并且都为新化合物，总收率为55%~91%（Scheme1），并对反应催化机理进行了探讨。

反应机理

根据实验结果及相关文献报道， PyBOP是一种进行酰胺化的含磷缩合剂，我们猜想PyBOP在该反应中不仅充当活化羧酸进行酰胺化的作用，而且由于 PyBOP中含磷，有可能与铜金属配位进行偶联反应，由此我们提出反应历程（Scheme 2），该反应存在两种路径，一种是邻溴苯甲酸（1a）通过PyBOP 缩合剂与糠胺（3a）作用得到酰胺化产物A，再通过PyBOP 配位的铜催化Sonogashira 偶联反应得苯乙炔（2a）偶联的中间体（B）；另一种是邻溴苯甲酸（1a）通过PyBOP 配位的铜催化Sonogashira 偶联反应得到苯乙炔（2a）偶联的邻苯甲酸中间体A´，再经过酰胺化反应得到中间体（B）；再经过酰胺化合物氮上氢去质子分子内关环经中间体（C），然后经过（D）脱去金属配体得到异吲哚啉酮目标产物（4a）。