Azamerone的不对称全合成 - 有机定制合成网

Napyradiomycins是从陆地和海洋放线菌中分离出的一类卤化杂萜类化合物。其可以有效抑制胃（H⁺-K⁺）-ATP酶和革兰氏阳性菌，并且对非甾体雌激素具有拮抗作用，还具有癌细胞毒性等。在众多napyradiomycins衍生物中，目前仅有napyradiomycin A1的全合成被报道（Figure 1A）。Azamerone是结构独特的napyradiomycins衍生物，它是唯一含有酞嗪酮的天然产物。Moore推测其氮杂环是由SF2415A1（5）经中间体6的氧化重排产生的（Figure 1B）。Azamerone的高度氧化结构、杂原子多样性、两个手性叔醇和两个不同的含氯手性中心使得其合成极具挑战性。近日，美国斯坦福大学Noah Z. Burns教授课题组实现了二氯化杂萜烯azamerone的简洁全合成。相关文章发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b12566）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者对azamerone进行了逆合成分析，设想其可追溯到氯苯并吡喃7、四嗪8和氯代环己烷9（Figure 1C）。该合成过程的挑战在于非手性的羟基醌10通过对映选择性氯醚化反应得到7（Figure 1D）、9和7之间大位阻碳-碳键的形成以及电性不匹配的后期四嗪Diels-Alder反应。

合成路线始于对映体富集的氯代环7和9的制备。由于7和9的不对称合成方法有限，因此作者首先致力于开发新型对映选择性氯醚化方法（Table 1）。在对可能的底物结构和手性催化剂进行了大量研究后，作者发现在TADDOL配位的钛配合物和次氯酸叔丁酯作用下，异戊烯基羟基醌11能以中等收率、10%的ee值得到氯代环化的邻醌12（entry 1）。反应最初形成中间体13，因为配位饱和的八面体钛配合物对于高选择性是必需的。然后13通过立体选择性氯化反应转化为14。12可能是通过14中的羰基氧捕获氯鎓盐产生的。随后，作者经条件优化发现，以改良的TADDOL（B）作配体、喹啉作碱、t-BuOCl作氯源、2-甲基四氢呋喃作溶剂，氯环化反应在4克级规模下能以40%的分离产率得到目标产物13，且ee值较高（entry 16）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到对映选择性氯醚化的最优条件后，作者便开始进行azamerone的合成（Scheme 1）。11可由市售原料经两步反应制备，其在优化的环化条件下得到12。12在酸性水溶液中水解并异构化成中间体2-羟基对醌，接着在草酰氯和DMF条件下顺利转化为相应的邻氯对醌15。为合成azamerone中的氯代环己烷，作者参照Gulder和Snyder课题组的研究，利用Hg(OTFA)2参与的卤代多烯环化两步法得到外消旋氯代环16。随后作者在手性拆分研究中发现，16的(S)-α-甲氧基苯乙酸酯可以在硅胶上实现非对映异构体的色谱分离。该方法可以克级规模分离出16的异构体。16在三氟甲磺酸酐和DBU作用下进行化学选择性脱水得到烯烃17，其可以较高的收率和非对映选择性进行硼氢化，形成硼酸半酯18。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，甲苯磺酰肼与醌15进行化学选择性缩合，然后经碱处理得到重氮醌中间体19，其可以作为亲电试剂直接与18进行交叉偶联而无需纯化。条件筛选结果表明，SPhos配位的钯能催化大位阻18和19形成C(sp³)-C(sp²)键，从而以46%的总收率得到苯酚20。随后，20经脱氯、硅基化和高价碘介导的对位氧化以42%的收率得到了所需的对羟基醌21。

受Boger的启发（Tetrahedron 1983, 39, 2869），作者设想21能与官能化的四嗪经[4+2]环加成快速转化为azamerone。在研究过程中，Wegner课题组报道了双硼配合物23催化四嗪与萘醌的环加成反应。令人高兴的是，作者将23应用于本研究中，顺利得到硅烷基保护的azamerone（1-TBS）。该串联反应可能是通过[4+2]环加成、逆[4+2]环加成释放氮气（形成二氢哒嗪24）以及原位氧化芳构化和苄醇氧化进行的。随后，1-TBS在盐酸作用下脱去硅烷保护基从而得到azamerone，总收率为34%。