与羰基相邻的碳-碳键的形成通常依赖于烯醇化物的形成，然后被活性亲电试剂（例如烷基卤化物或甲苯磺酸盐和甲磺酸盐）捕获。然而这一反应过程还存在许多问题，如需要在低温条件下进行，许多烷基卤化物具有毒性，同时还存在烯醇化物中O-位上烷基化的竞争反应。使用醇作为亲电烷基化试剂避免了以上的一些问题，且只有水是唯一的副产物。牛津大学的Timothy J. Donohoe教授课题组在近几年发表了从五甲基苯乙酮出发在铱(Ⅰ)和手性磷酸配体的催化下与仲醇或二醇反应，可以得到对映体富集的烷基化产物(图 1A)。作者认为其中的关键是苯基两边的邻位都被取代，使得位阻增大，导致羰基脱离了共轭，防止其在烷基化过程中被还原或者发生二聚。此外，可以通过质子化或溴化轻松除去Ph^*基序，从而在一锅法中得到一系列酰基官能团。

然而借氢烷基化反应还只使用了比较简单的脂肪醇或芳醇，为了进一步丰富这一策略，本文作者以1, 2-胺醇为亲电试剂与五甲基苯乙酮进行借氢烷基化反应，得到对映体富集的γ-氨基酮类化合物，再脱去Ph^*可以得到各类1, 4-氨基酸。

图 1

作者以市售易得的1a为模板底物与2进行烷基化反应，对条件进行了筛选。先用图1A的反应条件进行了反应，但结果并不是很理想(图2, entry 1)。再筛选了不同的催化剂、碱、溶剂、温度等条件。发现使用[Cp^*IrCl₂]₂作为催化剂，叔丁醇钠为碱，在叔丁醇中85℃下反应16h以73%的产率和94:6的e.r.值得到了3a(图2, entry 15)。

图 2

在最佳反应条件下，作者使用了不同的氮保护基团参与反应，对他们的反应性进行了研究。当增大氮保护基团的位阻时，产率下降，消旋的产物增加，氘代率下降。当使用-NHTr为保护基团时，反应效果最好。

图 3

在此基础上，作者对一系列氨基酸衍生出来的1, 2-胺醇类底物进行了拓展。从疏水性氨基酸甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸衍生出的醇类具有良好的耐受性(3a-3e)。然而缬氨酸类的醇耐受性有所降低(3f)，这是由于大位阻的异丙基侧链阻碍了关键的醛醇缩合过程。由于α-质子的酸化更容易外消旋化的苯氨酸类衍生醇也以很好的e.r.值得到了3g。对于含有富电子芳基侧链的衍生醇参与反应都可以以较高的对映选择性和适中的产率得到目标产物。

图 4

然而对于一些含硫的1, 2-胺醇在这一体系中不发生反应(8a-8c)。谷氨酰胺衍生的二甲酰胺8d，组氨酸衍生的8e都不反应。羧酸类胺醇8f，即使在很过量的碱中只会原位生成羧酸盐。

图 5

接着，作者尝试脱去目标产物中的Ph^*从而得到γ-氨基丁酸。在初步研究中发现Br₂的使用与含氮底物不兼容。随后发现在HCl的作用下可有效裂解氨基酸衍生的氢借产物以直接产生γ-氨基丁酸。绝大部分都能以很高的产率裂解得到目标产物，但是9f由于半胺醚的分解使得产率大大降低。此外，3l在这一裂解条件下也完全分解，无法得到目标产物。

其纯化过程也比较简单，用乙醚萃取水层可以除去三苯甲烷和五甲基苯副产物，留下水层将其蒸干就可以得到纯的结晶固体。

图 6

为了确定在这一裂解条件下，目标产物是否消旋。将9i转化成10，发现其构型并没有发生改变(图 7A)。

除了通过保护羰基免受竞争性副反应使关键的氢借用烷基化之外，已经观察到Ph^*部分的存在常常导致结晶产物的形成，因此可以通过重结晶来改善产物的e.r.(图 7B)。

由于副产物可以通过用水萃取除去，作者尝试在借氢烷基化后不纯化直接加入HCl裂解，萃取蒸干后以92%的产率和98:2的e.r.值得到了9c，产率和对映选择性都很高，且省略了过柱子的步骤(图 7C)。

图 7

综上所述，本文扩大了形成碳-碳键的氢借反应的范围，拓展了对映体富集的1,2-氨基醇的反应，这些醇衍生自廉价和丰富的氨基酸。且该烷基化产物可以高产率地裂解得到对映体富集的1, 4-氨基丁酸。通过一锅法可以跳过柱层析步骤高产率高对映选择性地得到1, 4-氨基丁酸。

HydrogenBorrowing Alkylation of 1,2-Amino Alcohols in the Synthesis of Enantioenriched-AminobutyricAcids

https://doi.org/10.1002/anie.202100922