今天给大家带来的研究进展是发表在JACS上的一篇工作，题为：Enantioselective Iron-Catalyzed Cross-[4+4]-Cycloaddition of 1,3-Dienes Provides Chiral Cyclooctadienes。在本次研究中，作者克服共轭二烯进行[4+4]环加成的瓶颈，利用不对称铁催化剂，直接一步实现了不对称环辛二烯骨架的合成。该研究的通讯作者是来自洛桑联邦理工学院的Nicolai Cramer教授。

八元环广泛存在于天然产物的骨架结构中（图 1），但往往因存在跨环排斥而增加了其合成难度。因此，发展八元环的高效合成方法具有着重要的意义。此前，有部分课题组利用重排反应扩环，合成八元环骨架，但相对来说步骤繁琐。北京大学化学与分子工程学院的余志祥教授组，曾利用Csp3-Rh-Csp3还原消除较慢这一特点，使用乙{attr}2237{/attr}为5碳组分，实现了铑催化的[5+2+1]反应，用来构建并环八元环结构。

图 1 天然产物中的八元环骨架结构

另一种更为直接的合成方法，是使用共轭二烯作为4碳组分，直接通过[4+4]环加成合成八元环骨架（图 2）。但是该合成方法有以下挑战：首先是[4+2]的副反应，生成六元环的产物是主要的竞争产物；其次是不同共轭二烯的化学选择性如何实现。在1992年，Dieck利用铁催化剂首次实现了共轭二烯的交叉环加成，但是需要300多小时的反应时长，且反应的选择性不好。因此，在本次工作中，作者利用调控配体的思路，使用新型的二亚胺铁催化剂，成功实现了共轭二烯的交叉[4+4]环加成反应（图 2）。

图 2 [4+4]环加成合成挑战以及前期工作

首先是条件筛选（图 3），笔者不再赘述，读者自行阅读。一般来说，通过增大配体的位阻，其对映选择性一般会提高，但是产率也相应降低。

图 3 条件筛选

随后，作者进行了底物拓展（图 4），对于二位取代与一位取代的共轭二烯，两者能很好的实现交叉环加成。同时，一般对映选择性也较高，产率较好。细节请读者自行阅读。

图 4 底物拓展

最后，作者通过单晶衍射和计算的方式理解了该反应为什么有着比较好的对映选择性（图 5）。作者认为，对于苯基取代的Fe4催化剂，由于苯基提供的化学环境更为拥挤，使得底物与催化剂活性中心难以结合，因此导致对映选择性降低。但是结构更为柔性的Fe6和Fe9提供的化学环境更为松散，因此，底物可以和铁中心更好的结合，提高对映选择性。

图 5 单晶结构与位阻图

总的来说，在本次研究工作中，作者合成了一系列新的不对称二亚胺铁催化剂，实现了一位取代与二位取代的共轭二烯的不对称交叉[4+4]环加成。

作者：TZY 审校：WS

DOI: 10.1021/jacs.0c09486

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c09486