今天给大家分享一篇近期发表在Macromolecules上的研究进展，题为：Streamlined Synthesis of PEG-Polypeptides Directly from Amino Acids。该工作的通讯作者是来自UIUC的Jianjun Cheng教授。

聚乙二醇（PEG）和聚多肽形成的嵌段共聚物是自组装和纳米生物技术领域研究的热点，被广泛应用于药物递送、组织工程等方面。合成上述嵌段共聚物有两种可能的方法：第一种是，预先合成两种共聚物再进行偶连，然而两个高分子链末端的反应效率很低，使得这一方法实现起来较为困难，且该方法难以合成多嵌段共聚物；第二种方法是，直接用官能化的聚乙二醇大分子引发剂引发N-羧基内酸酐（NCA）的聚合，而这也是大部分PEG-聚多肽嵌段共聚物的合成途径。

一般来说，NCA由对应的氨基酸（Fuchs-Farthing方法）或者N-烷氧羰基氨基酸（Leuchs方法）一步反应转化而来。为了保证聚合的可控性，NCA的分离与纯化是必须的步骤，而这些分离纯化过程往往复杂而繁琐，大大限制了聚多肽类材料的应用。因此，发展直接从氨基酸及其衍生物出发、无需分离纯化NCA便能直接得到结构精确控制的聚多肽的合成方法，具有重要意义。

在此工作之前，作者团队发展了一种名为SIMPLE的聚合方法，全称为Segregation-Induced Monomer-Purification and initiator-Localization promoted rate-Enhancement。该方法直接从氨基酸出发，首先合成得到未经纯化的NCA，再通过油包水乳液的方法将有机相中的亲水杂质萃取到水相，从而纯化有机相中的NCA单体。并且，选取的[PEG-block-(α-螺旋聚多肽)]大分子引发剂由亲水的PEG链段和疏水的α-螺旋组成（例如PEG-PBLG），在乳液聚合中被定位在油水界面，规则排列的α-螺旋大分子偶极，大大提高了NCA单体在螺旋活性末端的反应速率。然而，该方法的可重复性和可控性较差，得到的聚合物分子量分散较宽。

针对这一问题，作者指出上述方法难以除去的残留在有机相中的疏水杂质是导致聚合不可控的原因。对于以THF为溶剂的Fuchs-Farthing方法来说，这类杂质包括光气、光气与THF开环产物反应得到的化合物，等等（图1）。这些物质可以与聚合活性链末端反应，使其失活。作者选用正己胺作为胺清除剂（amine acanvenger）来将这些杂质转化为不影响聚合过程的惰性分子。虽然小分子胺具有引发NCA开环聚合的能力，但不管是胺开环NCA的反应，还是第一阶段的寡聚化反应（聚合活性链足够长组装为α-螺旋之前），其速率都非常慢，相比SIMPLE方法中PEG-PBLG引发的聚合要慢得多（后者比前者快数百至数千倍）。因此，在本方法中，短时间的胺处理，不会干扰后续的SIMPLE聚合过程。在经历了胺清除剂的处理后，疏水的反应性杂质被有效去除，聚合体系可控性大大增加，可以高产率地制备分子量可控（符合投料比）、分散度较低（<1.1）的聚多肽（图2）。

图1. 本工作制备聚多肽的流水线式方法

图2. 胺清除剂正己胺作用图示

对于以N-烷氧羰基氨基酸为原料的Leuchs方法，体系中同样存在着以卤代烷为代表的疏水反应性杂质（卤代烷由N-烷氧羰基中的烷基而来），使用胺清除剂也可以达到去除这些杂质的目的。因此，图1中的流程对Leuchs方法仍然适用。此外，作者也探究了使用该流水线式方法合成嵌段和无规共聚物的可行性。对于嵌段共聚物的合成，向乳液聚合体系中依次加入处理过的不同单体的溶液便可实现。无规共聚物的合成则更为简单，直接在最初的氨基酸阶段将不同氨基酸混合即可。

综上，作者对之前其团队开发的SIMPLE聚合方法做出了重要改进，使用小分子胺作为清除剂来有效除去体系中干扰聚合过程的疏水杂质，大大提高了聚合的可控性，为从氨基酸出发流水线式合成PEG-聚多肽嵌段共聚物提供了有效方法。