给大家分享一篇发表在Chem.Commun.的文章，题目是：Isolable small-molecule cysteinesulfenic acid（DOI: 10.1039/d0cc08422k）。本文的通讯作者KeiGoto, 东京工业大学科学与工程学院化学系教授。研究方向：(1)活用盆型分子腔的生物反应活性种的稳定化；(2)具有碗型结构的纳米级配体的开发与应用；(3)胶囊型分子的设计和作为内部空间反应场的活用。
次磺酸是生物和有机转化中公认的重要中间体，特别是半胱氨酸次磺酸(Cys-SOH)，由于其在多种细胞过程中的关键作用，包括转录调节、信号转导以及氧代谢和氧化应激反应的调节，已经引起了越来越多的关注。半胱氨酸硫醇(Cys-SH)被活性氧物种氧化成Cys-SOH是一种可逆的翻译后修饰，形成的Cys-SOH然后可以转化为二硫化物(Cys-SSR)和半胱氨酸亚磺酸(Cys-SO2H)。Cys–SOH很容易进行脱水自缩合，产生硫代亚磺酸酯(R–S(O)-S–R)。在大多数情况下，蛋白质中Cys–SOH的鉴定是基于间接方法，即利用化学探针的捕获实验。而小分子Cys-SOH与那些稳定在蛋白质中的相比具有更大的不稳定性，这是研究其化学性质和反应活性的一个重要障碍，因此对Cys-SOH的研究仍然是一个具有挑战的课题。在有机硫化学领域，虽然已经利用动力学稳定或热力学稳定合成了各种非半胱氨酰次磺酸，可间接解释Cys–SOH的化学行为。然而，为了更好地理解Cys-SOH在生物系统中的化学行为，非常需要开发一种稳定的Cys-SOH参考化合物。
图1.摇篮式半胱氨酸模型。
基于此，如图1所示，本文作者设计了一个基于2 nm的间亚苯基树枝状大分子框架的分子空腔，利用纳米分子空腔作为活性半胱氨酸单元的保护支架合成和可分离的稳定小分子Cys-SOH。在该模型中，空腔形苯甲酰基(表示为Bpsc)被引入半胱氨酸单元作为N端保护基团。这种新型半胱氨酸模型被称为“摇篮式半胱氨酸”。
图2.Cys–SH 5的合成以及Cys–SOH 6的H2O2氧化合成。
“摇篮式半胱氨酸”具体过程如图2所示：首先具有间亚苯基树枝状大分子骨架的羧酸1(Bpsc-OH)转化为酰氯2后，半胱氨酸衍生物3的反应，将支架部分引入半胱氨酸单元，得到4。用DTT还原4，得到产率为91%的摇篮式Cys-SH 5。本文研究了用过氧化氢直接氧化合成一种可分离的半胱氨酸。之后，作者用两种方案下合成和分离小分子Cys-SOH 6：1.在THF/H2O水溶液用氢氧化钠处理Cys–SH 5，然后与H2O2反应。在室温下提供相应的Cys–SOH 6作为主要产品；将其分离为稳定的无色晶体，产率为27%；2.使用有机碱DBU，在THF用H2O2氧化5得到6，分离产率为36%。Cys-SOH 6可通过硅胶柱色谱在空气中纯化，并通过核磁共振和红外光谱以及元素分析对6进行了表征。
作者接下来利用获得的稳定R-SOH与硫醇的反应中，很好地获得了相应的二硫化物产量。并且在三乙胺的存在下，通过DTT还原摇篮式的Cys-SOH 6，可得到85%产率的Cys-SH 5，证明了Cys-SH5和Cys-SOH 6之间可逆的氧化还原过程。在类似的条件下，混合的二硫化物8也被还原为5。作者进一步利用合成Cys-SOH 6与1，3-二羰基化合物反应，结果表明6的反应活性能够保持，没有被Bpsc支架影响 （图3）。
图3.Cys–SOH 6与相关1，3-二羰基化合物的反应。
总之，文章首次利用半胱氨酸模型实现了合成和可分离的小分子Cys-SOH。这种摇篮式Cys-SOH具有高稳定性和足够的反应活性，有望在研究中作为生物代表性的小分子次磺酸模型，以更好地理解Cys-SOH在生物系统中的化学行为。（作者详情：http://www.chemistry.titech.ac.jp/~goto/Members/goto-e.html ）
