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有机合成及工艺研发中的化合物纯化手段

有机合成及工艺研发中的化合物纯化手段

                         

有机合成中基本的纯化手段

1.     TLC简单确认后过柱子。

1.1      对于过柱子,不要局限于初级的PE/EtOAcDCM/MeOH。要善于去尝试其他溶剂。

1.2      对于极性相差不大的分离,可以尝试换一换展开体系,比如PE/EtOAc体系两个点挨的很近,换一下DCM/MeOH等其他体系可能就分的比较开,容易过柱了。

1.3      对于PE/EtOAc溶解度不好的化合物过柱子,可以选择PE/DCM/EtOAc或加入其他易溶溶剂,会比较好过一点。最近过一个含有异构体的化合物,就是溶解度不好,使用的三相体系,就容易了很多。

1.4     当然也可以过柱后打浆一下,也很不错的选择。

2.     对于少量较难分离的,可以爬大板。对于难以分离的,可以选择三相体系,效果真的很好的。

3.     HPLC(特别是10分钟甚至30分钟的)很接近的,过柱、爬板也难以分离的,可以尝试Flash柱,截取纯度高的峰。

3.1要注意所用的溶剂体系,一般来说,对于含有碱性基团的化合物,选择碱性体系或者中性体系(NH3`H2O);含有酸性基团的,选择酸性体系或中性体系(TFA)。当然可以根据实际情况,小试一针看看情况。

3.2对于酸性体系,最后需要稍微调节pH,除掉TFA。特别对于需要交货,核磁有要求的。

4.     若自己过flash柱子过不开,可以过prep-HPLC分离。

5.     异构体级难以分离的物质,可采用SFC分离。

工艺研发常用的纯化方法:结晶和重结晶

结晶是一种技术,也是一门艺术。

首先科普一下两个概念:

(1)       晶型晶癖:晶型是指物质的内部不同结构,分子排列,晶癖是指物质的外部形貌。

请不要再看见白色颗粒状固体或者针状晶体等就说这个晶型真好了,这真不一定,这只能说长得好看。晶型的检测手段是XRPD等。

XRPD表示看不太懂,感觉貌似就是纯净又有一定粒度分布的晶体。两次测量粒度分布基本差不多,大概就可以说着两批是同一晶型。

(2)        结晶(crystallization)重结晶(recrystallization):结晶是指溶质从溶液里面析出来的过程。重结晶指的是先把固体溶解在溶剂中,再析出来的过程。前者可以是一个油状物通过结晶得到了固体,后者一定是固体得到更纯的固体。

注:个人对着两个概念的理解,不知道是否有错误理解。有点强迫症,没办法。

1. 古典重结晶:

溶质在一种溶剂中加热到沸点附近,溶解饱和状态,降温析晶。

1.1       这个方法是最基本,最容易操作的方法。若能解决问题,再好不过了。

这个方法重要的是选择什么溶剂。有条件的可以先测一下常用一些溶剂的溶解度(室温就行)。没条件没时间的就只能根据自己经验选了。一般情况肯定是选择那个中等溶解度(室温下)的溶剂。

1.2       前段时间做一个化合物,带有约5%异构体的(纯度不算异构体约91%左右,30min柱子,异构体9.7min,产品10.6min)。就是采用的IPAc,约0.5V0.8V,加热到70-80度附近,就能全溶,之后降温至30度左右,加入晶种,继续降温至20度左右,搅拌析晶。最后拿到99%+的单一构型纯品。时间限制,没有做详细数据研究。比如具体多少体积溶剂最佳,温度多少度最佳,纯度高,收率又高。

1.3      选择什么溶剂,感觉是难点,因为溶剂太多了。性质不同,结果千变万化。   大家有空不防都把自己做过的重结晶提纯的化合物整理一下,我们资源共享(当然为了行业IP保护,可以简化化合物结构)。

1.4       后续会在这一节插入具体案例,希望大家都能贡献自己的力量。

2. 一般的打浆:

此操作最为普遍。

2.1对于药化合成,不太计较收率的,可以用溶解度稍好点的,以除去大量杂质和色素为目的。比如过柱子完毕,过的不是很纯,可以加点比如PE/EtOAc等(根据化合物情况选择)打浆,可以打掉一些杂质或者色素。

2.2对于工艺研发,需要关注收率。所以打浆的溶剂一般都是溶解度比较差的溶剂,比如水、正庚烷(工业上尽量不要用正庚烷打浆,因为打浆完需要过滤,工厂一般都是压滤、甩滤等操作,太危险,会炸的)等,以除去主要的超标的杂质为目的。如之前做过一个生产项目,中间用到了调酸,调碱方法纯化。最后用水打浆,除掉了很多无机盐(关键中间体有ROI要求的)和大极性杂质。

3. 超声逼晶法:

这个名字是我独创的,哈哈,反正没有搜到一样的名字。

类似于打浆和结晶,但是借助超声波,可以更好的迫使目标溶质析晶,一般的打浆方法不能实现结晶时,可以尝试超声逼晶法。

3.1曾经在学校做过一个化合物工艺研发。是一个硝基还原(以后会有详细的关于还原的总结)的反应。反应完毕后,浓缩得到的是油状物,即便后期做到杂质较少的时候,而且会有很多色素。产品易溶于DCM/THF等溶剂,难溶于PEHeptane等,中等溶于EtOAc。所以选择了约1VEtOAc作为正向溶剂,在超声环境下迫使目标油状物全溶,加入反向溶剂PE(1-2V),继续超声,约1-3min,白色固体从溶剂中析出。过滤拿到了纯度99%+的产品。其实此法类似于一般的结晶,只是超声环境可能更利于分子运动、碰撞析出。具体机理与微观事实,没有条件也没有时间去研究了。而且,在这种操作下,我发现晶癖是改变了,不知道晶型会不会也变了。有兴趣的,可以去研究一下这个方法,研究一下晶型,感觉跟一般的结晶法得到的产品晶型可能是变了。不同晶型,药效不一样,说不定可以成为一个课题了。

3.2鉴于上述方法,在其他化合物纯化中,也表现出良好的纯化效果。在一个终产物合成中,我们拿到的产品总是淡黄色,而且外观晶癖不好看。包括后来买的样品,也是刚到99%98%的淡黄色化合物。经过超声逼晶法处理,拿到了晶癖很好的白色固体产品,我描述不来那到底是什么固体,反正比较好看。纯度也达到99%+。不过有两个单杂还是没有达到要求,当时要求是低于0.1%

4. 加晶种结晶法:

4.1 首先测试目标溶质的溶解度,常用溶剂如:n-Heptanen-HexaneMTBETolueneIPAcDCMDCETHFMeCNMeOHEtOHIPANMP、水等。

4.2 一般选取溶解度中等的溶剂作为正向溶剂和一个不良溶剂作为反向溶剂作为结晶体系。根据溶解度加入相应体积数的正向溶剂,之后滴加一定体积数的反向溶剂(根据具体情况),加入晶种并搅拌一定时间,之后继续滴加不良溶剂,加入不良溶剂的量可以根据析晶程度和上清液残留来决定。

注:1. 滴加反向溶剂一定要小心,对于容易析晶的,一定要慢,防止曝析,以使纯度达不到,或者工业生产出现问题。

2. 结晶有时候受温度影响,一般可以降温,比如低于室温(10度以下)。

4.3 对于测试溶解度,还可以测试混合溶剂的溶解度。这种情况一般用于产品的高纯度需求,某杂质很小量,但是仍然不满足需要的时候。可以测试混合溶剂溶解度(这种东西,有点复杂,后续等我研究研究再讲给你们听),跟踪固体和上清液中产品和杂质的变化情况,找到合适的混合溶剂和所用比例。

此法比较依赖分析仪器,所以适合条件好的地方。

5.      调酸调碱法

此法是有一定特殊性,要根据目标化合物结构,从合成方法上动刀,设计反应,用碱用酸使其形成盐或者游离态等。后处理使用反着调的方法,使产物从反应体系或者溶剂中析出来。

5.1       之前做一个需要接一个磺酰胺基的结构,就是用氯磺酸,上一个磺酸氯,再滴加氨水成磺酰胺(此处已经从体系中析出来,可是有很多杂质和中间态)。滴加50%氢氧化钠溶液,不仅使一个中间态继续转化为产品,还使得体系澄清。再用2N柠檬酸溶液调节pH10左右(研发摸索的临界点),产品析出,再用水打浆。最后得到合格的产品。

5.2       当然也可以是对产物直接成盐酸盐或者其他盐,溶解后,再度调碱来纯化。

5.3常用的酸碱:氢氧化钠调碱,再用盐酸、柠檬酸、磷酸二氢钠等调酸析晶这块接触的少,希望大家补充总结。


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