C-糖苷与O-糖苷相比具有较高的化学和代谢稳定性，具有独特的生物活性。因此，C-糖苷广泛存在于许多天然产物和药物结构骨架中。例如达格列净（Dapagliflozin）和卡格列净（Canagliflozine）是一种SGLT2抑制剂，用于治疗II型糖尿病。修饰糖苷类骨架是调节相关药物分子活性的有效方法。目前芳基糖苷类化合物的合成主要依赖于过渡金属催化的偶联反应，而C-H键活化反应无需预先引入预活化基团，具有很高的步骤和原子经济性。近年来，一系列过渡金属催化下导向基团引导的邻位C-H糖基化反应被广泛报道，但是还未有文献实现导向基团引导的芳烃选择性邻位和间位C–H糖苷化反应。 近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民课题组利用钌催化邻位C-H活化和σ-键活化策略，实现了芳烃选择性邻位和间位C−H糖苷化，并通过该方法合成了一系列C-芳基吡喃糖苷和呋喃糖苷。
作者在最优条件下，对糖苷底物以及含氮杂环导向基团的适用范围进行了考察。结果表明，该芳烃邻位和间位C-H糖苷化反应的官能团兼容性均较好，得到了一系列具有高度非对映选择性（α/β>20:1或 β/α>20:1）甘露糖、鼠李糖、葡萄糖和核糖的芳基化产物，为芳基糖苷的合成提供了新的途径。此外，多种氮杂导向基团（吡啶，吡唑、嘌呤和嘧啶）均适用于该方法。 为了探究反应的机理，作者进行了一系列机理验证实验，包括动力学同位素效应（KIE）测定、自由基钟实验、密度泛函理论（DFT）计算等研究。其中，对间位的C-H糖苷化反应，DFT计算验证了反应是自由基过程，通过σ-活化策略获得目标产物，排除了碳正离子过程。并且DFT计算还表明，间位CAr-H糖基化的非对映选择性是由于空间位阻效应。 该工作报道了在钌催化下，通过改变反应条件，实现了高度位置选择性的邻位和间位的芳烃C-H糖苷化反应，该反应还具有高度立体选择性的特点，为药物分子的后期修饰提供了新方法。 论文信息 Ruthenium-Catalyzed Stereo- and Site-Selective ortho and meta C−H Glycosylation and Mechanistic Studies Xue-Ya Gou, Yuke Li, Wei-Yu Shi, Yu-Yong Luan, Ya-Nan Ding, Yang An, Yan-Chong Huang, Bo-Sheng Zhang, Xue-Yuan Liu, Yong-Min Liang 兰州大学的梁永民教授和刘雪原教授为本文的通讯作者，兰州大学的苟学亚博士和香港中文大学的李宇科博士是该论文的共同第一作者。另外，特别感谢西北师范大学的张博生副教授对该研究提供了大力支持和帮助。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202205656
