ACIE镍催化的氟烷基胺的N-芳基化

氟取代基的引入是控制活性药物成分的吸附、分布、代谢和排泄的有效策略，也是在农用化学品中产生所需性能的有效策略。在β-氟烷基氨基的情况下，由所含氟原子引起的构象偏好、酸碱性质和氢键能力的改变使得这些片段可以作为生物重要的酰胺、磺酰胺和相关功能的生物等排体，同时提供独特的物理化学性质。最近公开的一种小分子(GileadSciences，GS-6207)作为治疗艾滋病毒的长效疗法，突出了在原料药设计中引入β-氟烷基氨基基序的好处。

在这种情况下，鉴于取代苯胺在畅销药物和农用化学品中的流行，令人惊讶的是，这种具有N-(β-氟烷基)苯胺亚结构的商业生物活性分子并不常见。一个促成因素是通过方便的断开策略组装N-(β-氟烷基)苯胺，例如利用(杂)芳基(伪)卤化物和β-氟烷基胺底物，与涉及简单烷基胺的类似反应相比具有挑战性。例如，在Francotte和他的同事的一份报告中，涉及CF3CH2NH2的S_NAr化学显示需要结合一种缺电子的氯代芳烃，以及强制条件(160℃，50h)，以提供所需的N-(β-氟烷基)苯胺，与确定的反应趋势保持一致。尽管金属催化的Ullmann-Goldberg (Cu)和Buchwald-Hartwig(Pd) C-N交叉偶联具有广泛的用途，但涉及β-氟烷基胺亲核试剂的这种转化已被证明具有挑战性，在某些情况下会导致催化剂抑制。Brusoe and Hartwig在2015年报告了第一个证明有用范围的这种类型的交叉耦合(图1)，其中优化的钯催化剂体系允许β-氟烷基胺与(杂)芳基氯化物和溴化物的交叉偶联。KOPh的使用虽然不理想，因为这种试剂不能从普通的化学供应商处获得，并且生成的HOPh是一种难以去除的副产物，但它对这种化学方法的成功至关重要；在实现催化转化所需的条件下(100℃)，更强的碱(包括LiHMDS或MOtBu (M=Na或K))显示出分解所需的N-(氟烷基)苯胺产物。胡及其同事在2019年首次公开了铜催化的β-氟烷基胺碳氮交叉偶联反应(图1)。尽管在这种化学反应中使用廉价且富含稀土的碱金属铜催化剂和碳酸钾是有吸引力的，需要强制反应条件(110–120℃和5–20摩尔% Cu₂O)，并且只描述了(杂)芳基溴化物的转化。

尽管这些和其他的报告详细说明了通过各种方法合成N-(β-氟烷基)苯胺，但在反应发展方面仍然存在重要挑战。特别有吸引力的是发现了一种碱金属催化剂体系，它可以使β-氟烷基胺与(杂)芳基氯化物和苯酚衍生物(两种最便宜和最广泛使用的(杂)芳基亲电试剂)发生碳氮交叉偶联。特别有吸引力的是发现了一种碱金属催化剂体系，它可以使β-氟烷基胺与(杂)芳基氯化物和苯酚衍生物(两种最便宜和最广泛使用的(杂)芳基亲电试剂)发生碳氮交叉偶联。值得注意的是，涉及任何催化剂体系的酚衍生亲电试剂的这种反应是未知的。考虑到加热时目标氮-(β-氟烷基)苯胺对强碱的敏感性，和许多β-氟烷基胺试剂(例如CF₃CH2NH2，37C)的低沸点，最佳的催化剂体系将在室温下操作和/或与温和的市售碱组合。加拿大Dalhousie大学的Mark Stradiotto课题组在此报道了这种系统的建立，它利用了一种简单的、双膦连接的镍预催化剂(图1)。相关工作发表在Angew. Chem. Int.Ed.上，doi:10.1002/anie.202014340

在寻找一种能够促进氟烷基胺室温氮芳基化的碱金属催化剂体系的过程中，作者启动了一项筛选活动，使用了空气稳定的镍(邻醇)氯预催化剂，最初的重点是使用(杂)芳基氯化物的反应(图2)。这些预催化剂的选择是基于它们在使电子上不同的亲核试剂/亲电试剂对的碳-氮交叉偶联成为可能方面的既定效用，包括在许多情况下在室温下的性能达到或超过其他最高级催化剂体系(例如，钯、铜、镍和其他)。假设在室温下进行的反应可能允许使用氢氧化钠而不引起N-(β-氟烷基)苯胺产物的分解，作者研究了2，2-二氟乙胺与富电子杂芳基和空间位阻芳基氯化物的碳氮交叉偶联，得到了1a–1c(图2)。这些预催化剂中的大多数表现不佳，如广泛应用于镍催化的碳氮交叉偶联的did(DPPF)Ni(o-tol)Cl。虽然基于PAd-DalPhos和Phen-DalPhos的预催化剂在选定的亲电试剂下表现良好。在所采用的条件下，只有(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl对1a-1c中的每一种的转化率大于75 %。反过来说，这些产物以有用的分离产率获得。自始至终，没有观察到由NaOtBu产生的竞争性碳氧交叉偶联产物。

PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl在实现这些室温反应方面的成功为更详细地探索底物范围提供了动力(图3)。2，2-二氟乙胺与1-X萘亲电试剂(X = Cl，Br，I，OTs，OTf)的成功交叉偶联导致1d，这表明在这些条件下可以使用一系列卤化物和磺酸盐偶联伴侣。催化剂负载没有在每种底物的基础上彻底优化，图3显示了方便地实现高转化率所需的量(通常为1-3摩尔%镍)。尽管此类负载要比AdBippyPhos / Pd系统所采用的负载高，在室温条件下，使用市售的NaOtBu可以在此处使用碱金属Ni而不是Pd提供明显的反应优势，包括可以使用以前未描述的磺酸亲电子试剂（导致1d和1s-1u）。这在以前的文献中没有描述过，用于β-氟烷基胺碳氮交叉偶联。当详细检查1-氯萘的转化时，当使用0.5摩尔%的镍(0.48毫摩尔当量，86 %)时，包括在规模增加十倍(4.8毫摩尔当量，90 %)的反应中，获得了1d的高分离产率。此外，尽管为了方便起见，通常使用18小时的反应时间，但仔细监测此类反应后发现，仅0.5小时（0.5 mol％Ni）后，转化为1d的转化率> 95％。在Ni含量为0.25 mol％（89％）和0.1 mol％（54％）的情况下，也可以实现合成上的有效转化为1d。综上所述，这些观察表明，在这种室温化学反应中，使用< 0.5摩尔%的镍负载量和短的反应时间可以与一些底物配对一起使用。

图2和图3中的条目表明，在室温下，使用(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl，包括富电子和贫电子亲电试剂，以及具有邻位取代(1c，1e，1o，2d)特征的亲电试剂，一系列线性伯β-氟烷基胺可以有效地与(杂)芳基(伪)卤化物交叉偶联。基于吡啶(1b，1e，2a)、喹啉(1 f)、苯并噻吩(1i)、苯并噻唑(1j)、喹哪啶(1k，1r)和喹喔啉(1p)核心结构的杂环亲电试剂在这些室温条件下也被证明是合适的底物。相反，五元杂芳基亲电试剂未在该化学中成功使用。 N-甲基-3-氯苯胺与环丁烷衍生的g-氟代烷基胺的化学选择性交联得到1q，以及3,3,3-三氟丙胺成功交联导致1r，建立了生存能力在这种化学中使用这样的g-氟代烷基胺的方法。

使用1,1,1-三氟-2-丙胺的交叉偶联建立了（PAd2-DalPhos）Ni（o-tol）Cl进行涉及支链伯β-氟烷基胺的反应的能力（图3）。此类反应在富含电子、缺乏电子、邻位取代和杂环芳基氯化物的情况下成功进行，生成2a–2d，在使用对映体富集的亲核试剂(er>99:1)时不会导致可检测到的外消旋化。虽然将这种反应扩展到2-(三氟甲基)吡咯烷的努力在(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl上没有成功，但是使用(DPPF)Ni(o-tol)Cl在65℃进行的这种类型的交叉偶联试验有效地进行了(2e)。尽管芳基亲电试剂上的甲氧基(1a，1m，1o，1t，2b)、腈(1l，2c)、氟(1m)、硼酸(1n)和仲胺(1q)取代在该化学中没有证明是有问题的，但当作者试图在镍催化的2，2-二氟乙胺与NaOtBu的交叉偶联中使用具有碱敏感官能团(包括醛、酮和酯)的亲电试剂时，甚至在室温条件下，也遇到了一些限制。在所有这些情况下，得到了复杂的反应混合物，我们将这部分归因于亲电试剂的降解。为了避免这些问题，作者试图确定一种互补的方案，利用更温和的有机胺碱，如最近开发的用于钯催化的碳氮交叉偶联，包括与(杂)芳基氯化物的偶联。虽然Buchwald和他的同事最近公开了第一个镍催化的碳氮交叉偶联，该偶联利用了这种碱(NEt3)，而不依赖于微波、光氧化或电化学方案和/或使用外源还原剂，但报道的转化仅限于(杂)芳基三氟甲磺酸酯和苯胺的反应。鉴于作者对芳基氯化物(以及低反应性酚衍生亲电试剂)的交叉偶联的兴趣，我们选择了“双碱”DBU/氢氧化钠体系(DBU=1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯)来测试2，2-二氟乙胺的碳氮交叉偶联，使用(PAd2-DalPhos)镍(o-tol)氯作为预催化剂(图4 A)。作者很高兴地发现，在升高的温度(100℃)下，该方案允许用另外的碱敏感的芳基氯或酚衍生的带有醛、酮或酯官能团的亲电试剂实现这种交叉偶联，从而得到所需的N-(b-氟烷基)苯胺(1d，3a–3e)。图4 A中报道的交叉偶联体现了新的和有用的特征，这些特征在使用胺碱方面值得一提，包括:热促进的镍催化的非滴定亲电试剂的碳-氮交叉偶联的第一个例子；和氨基磺酸盐亲电试剂的首次碳氮交叉偶联。

为了深入了解(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl预催化剂在室温下使用NaOtBu进行的b-氟烷基胺交叉偶联中的反应性偏好，进行了一些竞争研究。然(杂)芳基氯化物、溴化物和苯酚衍生物(如甲苯磺酸酯)在这种化学中各自独立地被证明是可行的亲电试剂(图3)，但图4 B中给出的竞争结果在空间和电子相似的底物中建立了氯>溴>氧的反应性趋势。在使用含杂原子的亲核试剂2，2-二氟乙胺、糠基胺和2-氨基吡啶与1-氯萘的互补竞争中，发现吡啶衍生的苯胺产物(B)优先于烷基胺(A)和B-氟烷基胺(1d)衍生物。1d:A比率(1.3:1)表明相对于非氟化烷基胺亲核试剂而言，氟化烷基胺更受青睐(图4 C)，这与Hu及其同事报道的竞争研究相反，该研究侧重于铜催化的芳基溴的C-N交叉偶联，其中烷基胺比b-氟烷基胺更受青睐(3.1:1)。1d和α的竞争性形成也对比了集中于AdBippyPhos/Pd d系统的研究结果，其中对甲苯胺和亲核试剂优选交叉偶联，竞争的五氟丙胺没有转化。虽然许多因素可能有助于作者观察到的选择性，2-氨基吡啶作为亲核试剂在碳氮交叉偶联中的良好性质在作者以前的研究中已被注意到。

总之，报道了镍催化的氟烷基胺的N-芳基化，包括前所未有的偶联伙伴范围，包括(杂)芳基卤化物(X = Cl，Br，I)，以及首次使用任何催化剂体系，酚衍生的(杂)芳基亲电试剂。在这种化学反应中，使用空气稳定的镍(邻-醇)氯作为预催化剂，可以实现温和的反应条件(即室温或使用有机胺碱)，以避免N-(β-氟烷基)苯胺产物和/或碱敏感取代基的降解，以及底物/产物外消旋化。正在进行的工作集中在扩展作者对DalPhos配体家族如何在该化学和相关化学中产生所需反应性的机械理解。