由于三氟甲基的强电负性，高稳定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往往使化合物的性质，特别是其生理活性发生显著的改变，其在新药开发中越来越被关注。所以如何将三氟甲基引入目标分子，成为氟化学中的一个重要的课题。经过多年的研究，已经发展了许多引入三氟甲基的方法，按照反应机理，脂肪族化合物中三氟甲基的引入主要分为三大类：脂肪族化合物的自由基三氟甲基化，亲电三氟甲基化和亲核三氟甲基化1。
脂肪族化合物的自由基三氟甲基化
三氟甲基自由基能通过多种途径得到，如在氧化，还原，光，热以及电化学等条件下。多种分子已被用来作为三氟甲基自由基的前体。一般亲电的三氟甲基自由基与富电子的芳环或芳杂环的反应研究的更多一些2。在这部分，我们仅讨论脂肪族化合物的自由基三氟甲基化。
三氟碘甲烷
最近报道了1, 3-二羰基化合物和三氟碘甲烷在连二亚硫酸钠的存在下发生的烯醇铵盐的自由基三氟甲基化3。
可能的反应机理如下。首先亚磺酸自由基负离子与三氟碘甲烷反生单电子转移生成亲电性很强的三氟甲基自由基，该自由基与在含氮碱如三乙胺，二异丙胺以及DBU作用下生成的烯醇铵盐反应。
反应实例：
将酮酯b三氟甲基化的代表性步骤添加到配有隔膜和磁力搅拌器的两个颈部，分别为1b（0.53 mmol，108.2 mg）、DBU（1.06 mmol，161.4 mg）和CH3CN（3 mL）。将溶液在室温下搅拌15分钟，然后冷却至-30℃并通过注射器在真空下添加CF3I（3当量，588 mg）。加入连二亚硫酸钠（0.53mmol，92.3mg）于2ml水溶液中，将混合物加热至室温并搅拌1h，用薄层色谱法（正己烷/乙酸乙酯=8/1）监测反应结束。用10ml水稀释反应混合物，用3×10ml的氯化氢萃取。有机层在MgSO4上干燥并在真空下蒸发。用柱层析法纯化残余物，得到化合物2b，产率为86%。
最近，Mikami报道了在三氟碘甲烷和三乙基硼烷作用下羰基化合物的α位自由基三氟甲基化。羰基化合物的烯醇钛盐由羰基化合物和LDA作用下或羰基化合物相对应的烯醇硅醚和正丁基锂的作用下生成。强碱性的烯醇锂盐也可应用于自由基三氟甲基化反应4。
反应实例：
烯酸锂自由基三氟甲基化的典型实验过程。
将nBuLi（126.3μL 1.58m己烷溶液，0.20 mmol）添加到-78℃下的THF（2.0mL）中的iPr2NH溶液（28.0μL，0.20 mmol）中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。向溶液中加入环己酮（20.7μL，0.2 mmol），在温度下搅拌60分钟。然后，用套管添加气态CF3I（约200 mg，约1.0 mmol）。接着，将装有0.12毫升5 M乙酰乙酸溶液（THF）的注射器放置在反应容器上，保持不接触，直到反应结束。然后在15s内加入Et3B（0.2ml 1.0m inhexane溶液，0.2mmol）开始自由基加成反应。在-78℃下，用醋酸溶液将反应混合物立即淬火（1s），醋酸溶液在手前凝固。升温至室温后，加入BTF（10μL，0.082mmol）作为内标。用19F-NMR测定了原料混合物的收率（81%）。
【参考文献】
1. (a) Trifluoromethylationsand Related Reactions in Organic Chemistry, McClinton, D. A. Tetrahedron. 1992, 48,6555-6666.
(b) Ma, J. A.; Cahard, D. J. Fluo. Chem.2007, 128, 975-996.
2. McClinton, M.A.; McClinton,D.A.Tetrahedron1992, 48, 6555-6666.
3. Petrik, V.; Cahard, D.Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3327-3330.
4. (a) Itoh,Y.; Mikami,K.Org. Lett. 2005, 7, 4883-4885.
(b) Mikami, K.; Itoh,Y.Chem. Rec. 2006,6, 1-11.
(c) Itoh,Y.;Houk,K.N.; Mikami,K.J. Org. Chem. 2006, 71, 8918-8925.
相关链接：
【氟化反应】烯烃、环氧、烯胺参与的氟代反应
【氟化反应】磺酸酯参与的氟化反应
【氟化反应】DFMBA试剂和XtalFluor试剂
