分享一篇近期发表在Biomacromolecules上的文章，Poly(ester-anhydrides) Derived from Esters of Hydroxy Acid and Cyclic Anhydrides。这篇文章的通讯作者是耶路撒冷希伯来大学医学院药物研究所的Abraham J. Domb教授。

    聚酸酐是一类单体通过酸酐键相连得到的可生物降解高分子材料的总称。相比于聚乳酸(PLA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等聚酯类高分子材料，聚酸酐水解速率更快，因此聚酸酐材料遇水后通常发生表面溶蚀而不是整体溶蚀，这使其成为理想的药物控释载体。例如，Gliadel晶片是一种由羧基苯氧基丙烷和癸二酸组成的聚酸酐共聚物，能作为缓释植入剂将抗肿瘤药物Carmustine递送至脑肿瘤部位。然而，尽管聚酸酐易于大量合成且成本低廉，聚酸酐通常需要储存在冷冻条件下以抑制其降解和解聚，因此与聚酯材料相比，市场上存在的聚酸酐材料数量较少。

    先前工作中，作者基于癸二酸(SA)和蓖麻油酸(RA)合成了聚(癸二酸-蓖麻油酸)(P(SA-RA))，其交替结构和疏水侧链可以阻碍水解断裂和酸酐交换过程从而提高P(SA-RA)的稳定性，使其在25 ℃下可以稳定保存18个月以上。本文中，作者又通过改变酸酐键和疏水侧链之间的间距设计了一系列新的聚酸酐，进一步改善其稳定性和药物控释能力。

    如图1所示，作者基于蓖麻油酸(RA)、12-羟基硬脂酸(HSA)、2-羟基辛酸(HOA)和12-羟基十二酸(HDDA)四种羟基羧酸分子以及琥珀酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸三种酸酐分子设计了多种聚酯酸酐材料。与P(SA-RA)相比，这些聚酯酸酐分子中酸酐键附近的疏水性侧链更加密集，能够进一步阻碍水解断裂和酸酐交换过程。

图1. 聚酸酐和聚酯酸酐分子的结构单元示意图

    聚酯酸酐单体的合成方法如图2所示。为省略纯化过程，作者将羟基酸RA与过量酸酐反应从而使前者完全转化，然后加水反应除去残余酸酐，最终获得蓖麻油酸琥珀酸酯(RAS)、蓖麻油酸马来酸酯(RAM)和蓖麻油酸邻苯二甲酸酯(RAP)等酯二酸单体。随后，作者将酯二酸单体在乙酸酐中回流反应得到活化酯二酸，然后蒸发除去残余乙酸酐，最终在真空下熔融缩聚得到糊状聚合物。GPC测试结果表明所得聚酯酸酐的重均分子量范围为8000至23600 Da，其中聚(蓖麻油酸邻苯二甲酸酯)(PRAP)、聚(羟基硬脂酸邻苯二甲酸酯)(PHSAP)和聚(羟基辛酸琥珀酸酯)(PHOAS)反应位点附近空间位阻相对更高，因此重均分子量相对较小。此外，所有糊状聚合物都具备可注射性。

图2. 聚酯酸酐分子的合成路线

    为评估聚酯酸酐材料的储存稳定性，作者将不同聚合物样品在室温(~25 ℃)下储存3个月，并且通过GPC监测分子量变化。如图3所示，结果表明，与聚癸二酸酐(PSA)、聚十二烷二酸酐(PDDA)和聚(羟基十二酸琥珀酸酐)(PHDDAS)相比，具有疏水性侧链的聚酯酸酐的稳定性明星更高。此外，与P(SA-RA)相比，具有较短链长的聚酯酸酐样品的重均分子量在3个月内基本保持恒定，证明更靠近酸酐键的疏水性侧链是提供稳定性的重要因素。

图3. 聚酯酸酐的储存稳定性研究

    最后，作者以布洛芬为模型药物评估了聚酯酸酐作为基质时的药物释放能力。结果表明，聚酯酸酐在第一天首先发生10%左右的突释，随后表现出对布洛芬的持续释放。此外，与P(SA-RA)相比，PRAS、PRAM等结构改进的聚酯酸酐的持续释放速度更快，表明聚合物性质会影响布洛芬从测试样品中释放的速度。

    总的来说，作者通过聚合由蓖麻油酸等羟基酸与不同酸酐制备的酯二酸合成了具有交替结构的聚酯酸酐分子，从而探究酯基、疏水性侧链和苯基与酸酐键间距对共聚物稳定性和材料性能的影响。与P(SA-RA)相比，具有较短链长的聚酯酸酐具有更高的稳定，同时所有聚酯酸酐均具备可注射性以及体外药物持续释放模式，有望成为组织填充和药物释放的潜在聚合物载体材料。

作者：QJC    审校：WS

DOI: 10.1021/acs.biomac.2c00542

Link: https://doi.org/10.1021/acs.biomac.2c00542