结核病（Tuberculosis，TB）每年导致全球150多万人死亡，仍然是全球单一感染死亡的主要原因。然而，由于长期治疗和毒性加剧了耐药性的上升，现有的药物治疗正在失去疗效。结核病药物发现的重点在于引入能够缩短治疗时间并克服对现有靶点的耐药性的新药。而探索未知药物靶点是扩大治疗药物组合种类的优先之举。结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）是一种引起结核病的细菌，它依靠多种碳源和代谢途径生存并在体内产生毒力。硫辛酰胺脱氢酶（Lpd）是一种普遍存在的代谢氧化还原酶，在丙酮酸、α-酮戊二酸和支链酮酸被相应的脱氢酶复合物分解代谢以及甘氨酸被甘氨酸切割系统分解代谢的过程中产生NADH。这些多酶复合物依赖于Lpd的活性，也会产生用于脂肪酸生物合成的高能辅酶A（CoA）中间体，这是结核分枝杆菌生存方式和持久性的重要过程。

最近，Weill Cornell Medicine的Ruslana Bryk课题组与其合作者报道了Mtb中Lpd紧密结合抑制剂的开发，该抑制剂基于抑制剂与这些靶标相互作用的不同方式，选择性抑制细菌来源而非人源的Lpd酶。在这项研究中，研究者引入了从吲唑到2-氰基吲哚支架的Mtb酶抑制剂，其在Lpd的停留时间得到了显著改善。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

通过冷冻电镜观察到，Lpd与结合的2-氰基吲哚抑制剂的结合通道深处埋藏的水分子被氰基取代。

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随后，通过体内实验证明抑制剂靶向停留时间的提高与其在无菌培养物和原代小鼠巨噬细胞中抗菌活性的增强有关。

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此外，对2-氰基吲哚抑制剂与Lpd结合位点进行定点突变，结果显示，这些突变对抑制剂亲和力几乎没有影响，但会改变抑制剂与靶标相互作用的方式，导致与Lpd的快速分离。总之，这些发现强调了靶向停留时间是抗菌活性和体内疗效的主要决定因素。

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原文标题：Indazole to 2-Cyanoindole Scaffold Progression for Mycobacterial Lipoamide Dehydrogenase Inhibitors Achieves Extended Target Residence Time and Improved Antibacterial Activity

原文作者：Shan Sun+, John Ginn+, Tomasz Kochanczyk, Nancy Arango, Xiuju Jiang, David J. Huggins, James Bean, Mayako Michino, Leigh Baxt Nigel Liverton, Peter T. Meinke, and Ruslana Bryk*

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202407276