肿瘤免疫治疗是通过外界免疫刺激来激活机体自身免疫系统对抗癌症的一种治疗方法，目前已经成为临床肿瘤治疗的第四大方法，但仍受到免疫应答率低、免疫响应弱等重大挑战。为了实现有效的抗肿瘤免疫激活，人们开发了多种策略，包括诱导肿瘤免疫原性细胞死亡、递送免疫激动剂、构建肿瘤疫苗等等。特别的，由Gasdermins（GSDM）蛋白介导的细胞焦亡，作为一种原位肿瘤免疫激活工具受到了广泛关注。与传统细胞凋亡诱导的弱的免疫原性不同，它可以通过GSDM蛋白在细胞膜上打孔，从而引起细胞鼓泡直至破裂，原位释放肿瘤抗原、炎症分子和损伤相关分子模式（DAMPs）。最终，细胞焦亡能够达到类似于给免疫疗法“踩油门”的效果，激活机体的抗肿瘤免疫应答。

然而，对免疫治疗来说，仅仅“加大油门”是不够的，“松刹车”对于提高免疫治疗效果也极为重要。大量数据表明，由肿瘤细胞异常增殖引起的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）会极大地限制免疫治疗效果。例如，肿瘤细胞糖酵解产生的大量乳酸可以抑制树突状细胞（DCs）的成熟和分化，降低T细胞对肿瘤的杀伤作用，促进调节性T细胞（Treg）的表达等。此外，最新的研究也显示，乳酸不仅可以帮助修复受损的DNA来对抗肿瘤治疗，还可以通过环状GMP-AMP合成酶（cGAS）的乳酸化作用来抑制先天免疫。因此，乳酸作为免疫治疗的“刹车”，在维持免疫抑制TME中起着重要作用，靶向乳酸代谢可能成为增强肿瘤免疫治疗的一种新兴策略。除乳酸外，腺苷（Ado）作为一种免疫抑制代谢物，同样也会限制免疫治疗效果。例如，Ado会调节树突细胞的分化和成熟，与Ado结合后，树突细胞会优先分化为髓系DC群体，从而促进免疫抑制的Treg的激活。此外，Ado还会引起记忆性CD8⁺ T细胞的耗竭，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的增殖，从而介导免疫抑制。

基于此，近日，中国科学院长春应用化学研究所林君研究员和马平安研究员团队，针对当前免疫治疗面临的低免疫激活和免疫抑制肿瘤微环境两大核心问题，首次报道了一种磷酸氢二钠纳米颗粒（Na₂HPO₄ NPs），证明其可以通过细胞焦亡诱导的免疫激活（“踩油门”）和乳酸/腺苷双重消耗解除的免疫抑制（“松刹车”），协同提高免疫治疗效果，相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

首先作者采用快速微乳法制备Na₂HPO₄ 纳米材料（室温，10分钟即可合成），然后通过DSPE-PEG对其表面进一步修饰，以增加生物相容性，防止快速水解。当纳米材料进入肿瘤细胞后，会在肿瘤细胞内释放大量的Na⁺离子和HPO₄^2-离子，诱导其渗透压急剧升高，从而激活caspase 1/GSDMD介导的细胞焦亡途径。细胞焦亡伴随着膜孔形成和细胞肿胀直至破裂，导致大量细胞内容物、炎性因子和DAMPs的释放。这一过程可以显著激活抗肿瘤免疫反应，从而实现给免疫治疗“加油门”。同时，弱碱性的Na₂HPO₄ NPs通过酸碱中和作用可以进一步消耗肿瘤微环境中的乳酸，并通过纳米材料介导的生物催化过程调节腺苷表达，从而缓解双重免疫抑制，实现给免疫治疗“松刹车”。最后，通过焦亡促进的免疫激活和乳酸/腺苷双重消耗缓解的免疫抑制，显着抑制原发和远端肿瘤的生长。总之，该工作为免疫治疗正负两个方向的调控提供了范例，对进一步提高临床免疫治疗效果具有重要启示意义。