分享一篇发表在 Angewandte Chemie International Edition 上的文章，标题为“Glycoconjugated Metallohelices Eliminate Cancer Stem-Like Cells via Modulating G-Quadruplex Surrounding Transcriptional Start Site of Sox2 Gene”。文章的通讯作者是中科院长春应用化学研究所化学生物学实验室与稀土资源利用国家重点实验室的曲晓刚研究员，主要研究方向包括 DNA 靶向配体设计、手性识别及功能调控；阿尔茨海默症（AD）的药物设计与合成；新型人工酶-纳米酶的设计合成与应用；细胞行为动态调控等。

先前研究表明，三链体金属螺旋结构对 G-四链体具有良好的识别能力与稳定性，糖基化修饰能显著提升化合物的生物活性，目前已成功合成 14 种糖基化三链体金属螺旋化合物。作者重点考察了糖基化三链体金属螺旋对 Sox2G4 的作用效果（图 2a），熔融实验表明，[Fe2L^∆-f₃] ⁴⁺ (∆-f) 表现出优异的稳定效应和对映选择性。[Fe2L^∆-f₃] ⁴⁺ (∆-f)使得 Sox2G4 的稳定性提高 10.4 ℃，两个对映体间的 ∆Tm 值差异达 8.2 ℃，表明 ∆-f 比 ∧-f 对映体对 Sox2G4 具有更强的稳定作用，表现出对映选择性（图 2b）。

转录起始位点周围的 G-四链体具有调控基因表达的潜力，因此作者测量了 ∆-f 对 Sox2 基因表达的影响（图 3a-d）。Sox2 的表达在 mRNA 和蛋白质水平上都受到 Δ-f 的抑制，而 Sox2 的表达受到 Λ-f 对映体的轻微抑制。

Sox2 表达变化会影响 CSC 的细胞活力和特性，作者进一步检测了 ∆-f 和 ∧-f 对 CSC 细胞活力的影响。MCF-7 细胞的次级乳腺球体分别暴露于 ∆-f 和 ∧-f 环境下，每周传代培养一次，持续 3 周。经过两周的 ∆-f 处理后，CSC 的存活率受到抑制，三周时细胞活性几乎被完全抑制（图 4a-b）。∧-f 对映体对 CSC 细胞活力影响微乎其微。表明 ∆-f 能对映选择性地根除乳腺 CSCs。随后作者检测了癌症干细胞样细胞的干性是否受到 ∆-f 影响。如图 4c 所示，经 ∆-f 处理后 MCF-7 乳腺肿瘤球体中干细胞标志物（Oct4、Aldh1、Klf4、Bmi1、Nanog 和 Lin28a）的 mRNA 水平显著降低。结果表明 ∆-f 具有抑制 CSCs 细胞活性和干性维持的能力。

Sox2 表达的调节同样会影响癌症干细胞样细胞的肿瘤发生。因此作者通过小鼠模型实验评估了 ∆-f 对映体对 CSCs 致瘤性的影响。MCF-7 细胞（5×10⁵ 和 1×10⁵ 个细胞）经皮下注射后，分别接受 PBS 、∆-f 和 ∧-f 持续 3 周的给药。∆-f 组的可观察肿瘤数量少于另外两组且体积较小，接种 1×10⁵ 个细胞的 ∆-f 组未观察到肿瘤形成（图 5a-b）。表明 ∆-f 具有抑制乳腺 CSC 体内成瘤的能力。此外，与 PBS 组和 ∧-f 组相比，∆-f 组的肿瘤组织更为疏松（图 5c）。更重要的是，Sox2 基因的表达在肿瘤组织中受到 ∆-f 的抑制（图 5d）。

综上所述，本研究确定了 Sox2 基因 TSS 周围高度保守的富含 G 的区域在体内外均可以形成 G-四链体结构，糖偶联三链金属螺旋[Fe2L^∆-f₃]⁴⁺(∆-f)可以选择性地稳定 Sox2G4。∆-f 对映体诱导 Sox2G4 稳定抑制乳腺 CSC 中 Sox2 的 mRNA 和蛋白表达水平，降低了乳腺 CSCs 的细胞活力和干性，体内研究表明 ∆-f 对映体可以降低乳腺 CSC 的肿瘤发生。该研究提出了一种靶向 Sox2 基因的新方法，并为开发能够根除癌症干细胞的抗癌药物提供了新思路。