化学工程化抗体用于基于自噬的细胞表面受体降解

推荐一篇发表在Nat. Chem. Biol. 上的文章，Chemically engineered antibodies for autophagy-based receptor degradation。本文的通讯作者是来自深圳先进技术研究院的Hongchang Li教授、Lijing Fang教授、Ximing Shao教授和Lintao Cai教授。

细胞表面受体作为重要的疾病治疗靶点，与癌症、自身免疫病等多种重要疾病的治疗密切相关。开发有效的策略选择性地抑制这类蛋白质的功能具有巨大的临床意义。尽管PROTACs技术已经广泛应用于蛋白的降解当中，但是，由于该技术需要开发复杂的双亲和分子，并且泛素连接酶和膜受体的表达在不同的细胞类型和组织中存在很大差异，限制了PROTACs技术在临床领域的应用。

本文作者基于化学工程化的自噬诱导抗体，开发出了依赖于自噬-溶酶体的蛋白降解途径，不依赖于泛素蛋白酶体技术实现了对细胞表面受体的选择性降解。他们在细胞表面受体的抗体上偶联了自噬诱导分子聚乙烯亚胺(PEI)。当工程化的自噬诱导抗体与表面受体结合b并被内吞到细胞中后，PEI会通过破坏膜结构诱导基于LC3C途径的自噬，从而将抗体-表面受体复合物通过溶酶体进行降解。

基于此策略作者对经典的肿瘤标志物PDL1进行了降解。通过靶向PDL1的阿替利珠单抗(Atz)与PEI偶联，可以有效的实现对PDL1的靶向降解，并且该降解呈现出明显的剂量依赖性。内吞后的PDL1和Ate共定位于溶酶体，而单独使用Atz处理的细胞则只有少量PDL1出现在溶酶体中，证明作者开发的自噬诱导抗体可以有效地诱导基于自噬的溶酶体蛋白降解。随后他们在EGFR等其他靶点上也取得了良好的降解效果证明了自噬诱导抗体策略的底物适应性。随后，他们进一步优化了该方法，使用纳米抗体和更小的PEI分子来构建自噬诱导抗体来提高其降解效率。最后，作者们在癌症模型的小鼠上成功实现了对PDL1的降解，证明了该方法具有一定的临床应用潜力。

综上，作者开发了一种利用自噬诱导抗体的新型蛋白降解方法，可以不依赖泛素-蛋白酶体系统实现对细胞表面受体的降解。

本文作者：Guo ZH

责任编辑：ZJ

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01803-1

文章引用：DOI：10.1038/s41589-024-01803-1

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