肿瘤细胞通过有氧糖酵解的高乳酸代谢会导致肿瘤微环境酸化，从而引发免疫逃逸。利用类乳酸氧化酶（LOX）的纳米酶催化乳酸分解成丙酮酸是一种提高癌症治疗的新策略。然而，由于C-H键的高键能，乳酸分子的α-C(sp3)-H键的氧化极具挑战性，传统的催化剂通常需在超过200 ^oC的高温或超过1 MPa的高压下才能使乳酸氧化脱氢生成丙酮酸。此外，产生的丙酮酸会进一步汇入线粒体三羧酸（TCA）循环作为肿瘤的能量供应。因此，针对乳酸代谢特定路径进行干预，同时阻断其下游丙酮酸的流入，为克服传统乳酸靶向治疗的局限性提供了新的可能性。

近日，中南大学化学化工学院的刘又年教授、邓留教授和哈佛大学医学院的陶伟教授合作，设计了一种基于碳掺杂的氮化铜纳米酶（Cu₃N-C NEs），碳的引入有助于乳酸中羟基烷基C-H键的激活，并通过氢原子转移（HAT）过程促进目标C-H和C-O-H键的氢原子抽取，实现增强的类LOX活性。

进一步研究发现，Cu₃N-C NEs中的Cu可以通过调控丙酮酸脱氢酶复合物的活性，减少丙酮酸向乙酰辅酶A的转化，从而阻断线粒体TCA循环。同时，该纳米酶能够改变高乳酸的肿瘤微环境，提高pH值，并促进M1型巨噬细胞的比例上升、树突细胞成熟和CD8+T细胞浸润，从而增强抗肿瘤免疫应答。

在该工作中，Cu₃N-C NEs通过“代谢”和“免疫”的双重干预机制为基于肿瘤乳酸稳态重编程的治疗方法提供了新思路。

Lactate-Modulating Nanozyme-Mediated Mitochondrial Respiration Block for Tumor Immunosuppression Remodeling

Senfeng Zhao, Jianing Hou, Liu Deng, Ziyu Qi, Na Tao, Wenjie Ruan, Jia Zheng, Wei Wang, Qianqian Xu, Qimanguli Saiding, Na Kong, You-Nian Liu,  Wei Tao

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202422203