推荐一篇发表在Science上的文章，其标题为“An archaeal genetic code with all TAG codons as pyrrolysine”。本文通讯作者是来自美国加利福尼亚大学伯克利分校的Jillian F. Banfield教授与其组里博士后Veronika Kivenson。Jillian F. Banfield教授致力于微生物群落多样性与进化方面的研究。本文中，作者通过结合全基因组分析技术与定量蛋白质组学策略，成功揭示基于TAG终止密码子与吡咯赖氨酸编码关系网络的全新古菌遗传密码体系。

自遗传密码在20世纪中叶被破译以来，科学界长期认为它以稳定的形式在生命界中普遍存在，即在物种中以三个碱基组成的密码子对应固定的氨基酸。然而，近几十年的研究中发现，部分细菌和真核生物中存在异常密码子使用方式。例如，有证据显示某些古菌具备通过TAG终止密码子在蛋白中插入第22种氨基酸——吡咯赖氨酸的能力，但从未确认其是否真正发生过全基因组水平的遗传密码重写。

为了解决这一问题，本文中，作者通过全基因组分析技术，将TAG位点分为四大类。其中，包括Methanomethylophilus、Methanococcoides、Methanosarcina 等9个古菌属中，TAG已经作为“正常”氨基酸密码，特异性地在蛋白上引入吡咯赖氨酸。通过蛋白质组学进行靶向定量分析，他们发现，在所有能够检测到的吡咯赖氨酸的相关肽段中，TAG均被可靠地翻译为吡咯赖氨酸，且未发现任何TAG被翻译为其它20种氨基酸的证据。更令人惊讶的是，研究团队在超过1800种蛋白质中预测到了吡咯赖氨酸，其中约54种为首次实验证实，覆盖从DNA聚合酶、甲基转移酶到CRISPR相关蛋白等多类功能蛋白。由此可知，吡咯赖氨酸的存在远比此前认识更为普遍。

此外，研究者还展示了这一新遗传密码的工程潜力。他们将古菌的吡咯赖氨酸合成系统导入大肠杆菌后，能够高效地将非天然氨基酸（如Boc-Lys与HO-Boc-Lys）精准嵌入蛋白质。这标志着，古菌吡咯赖氨酸体系是天然优化过的基因扩展工具（genetic code expansion）。特别是某些古菌体系对α-羟基酸的选择性，为未来进行蛋白质主链编辑与功能拓展提供了新的可能。

研究还揭示了吡咯赖氨酸密码子在古菌中呈零散、非单系分布，提示TAG→吡咯赖氨酸这种密码子转换事件在进化史中发生了多次。由于吡咯赖氨酸主要用于甲胺代谢相关酶，研究者推测这一代谢需求是遗传密码重写的驱动力。当某些古菌长期处于富含甲胺的环境中，其Pyl机器系统持续表达，从而为TAG被重新利用提供了选择压力。

综上，作者通过生物信息学策略与定量蛋白质组学技术，首次提出并确认了古菌中存在的一种全新的遗传密码体系，即“吡咯赖氨酸密码”。这一发现深刻改变了我们对遗传密码稳定性的认识，揭示了遗传密码在进化中仍具高度可塑性。它不仅为研究生命起源提供了新视角，也为合成生物学带来极具潜力的天然编码工具，可用于蛋白质工程、药物设计与合成材料的开发。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1126/science.adu2404

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adu2404