分享一篇发表在Nature Metabolism上的文章，标题是“Extracellular CD44 lactylation impairs CD8+ T cell function in KRAS-mutant colorectal cancer”，通讯作者有三位，一位是来自苏州大学医学院的Hua Wu教授，其研究聚焦于消化道肿瘤分子病理学研究，另外两位分别是来自中国医学科学院系统医学研究院的Guideng Li教授和苏州大学第一附属医院的Ling-Chuan Guo教授。

KRAS突变是一种常见于结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的致癌性突变，临床上发现KRAS突变型CRC对PD-1阻断和T细胞疗法存在耐药性，然而，KRAS突变损害抗肿瘤免疫的机制尚不清楚。已有研究表明，KRAS突变型CRC通过Warburg效应生成的乳酸水平比KRAS野生型CRC更高，因此，作者希望探究乳酸以及乳酸介导的乳酰化是否在KRAS突变型CRC中发挥重要功能。

作者对14个KRAS/WT和13个KRAS/MT CRC肿瘤样本进行了定量蛋白质组学剖析，并发现TRIP6是KRAS/MT肿瘤中上调最显著的蛋白。作者发现，在KRAS/WT肿瘤中，TRIP6在上皮细胞中的表达与肿瘤浸润性细胞毒性CD8⁺ T细胞的丰度呈正相关。然而，这种关联在 KRAS/MT肿瘤中未被观察到。随后，作者通过基因沉默技术证实了TRIP6能促进CD8⁺ T细胞功能，进而支持KRAS/WT CRC中的抗肿瘤免疫。

为了阐明TRIP6促进抗肿瘤的机制，作者对TRIP6沉默的结直肠癌细胞进行了转录组分析，发现关键的糖酵解酶ENO2是上调最显著的靶点，通过过表达TRIP6，作者证实了TRIP6可以负调节ENO2。随后作者对TRIP6进行了免疫沉淀，发现TRIP6可以与一种组蛋白去甲基化酶赖氨酸脱甲基酶 1A（KDM1A）相互作用，随后证明了TRIP6可以特异性地调控 ENO2 位点上KDM1A依赖的H3K9甲基化，而ENO2的抑制会导致肿瘤浸润性细胞毒性CD8⁺ T细胞的增加。

考虑到抑制ENO2会导致乳酸水平降低，作者对T细胞胞外蛋白质组的乳酰化进行了蛋白质组学分析，发现在TRIP6缺失的情况下，肿瘤浸润性T细胞中一种广泛表达的细胞外基质受体CD44的乳酰化升高水平最为显著。随后，作者发现，乳酸与肿瘤分泌的AARS1协同作用，在细胞外直接修饰CD44的K158位点，并抑制其与透明质酸的结合，抑制AKT信号通路，进而抑制T细胞免疫。

在揭示TRIP6促进抗肿瘤的机制后，KRAS突变型CRC的免疫逃逸机制同样水落石出。作者发现，KRAS突变型CRC表达的ERK2能够高效磷酸化细菌表达的TRIP6，破坏 TRIP6–KDM1A 的相互作用，最终导致乳酸积累，CD44乳酰化增加与T细胞抑制。因此，靶向TRIP6–ENO2–CD44乳酰化是一种增强 KRAS/MT 结直肠癌中T 细胞介导抗肿瘤免疫的策略。因此，作者合成了包含TRIP6磷酸化位点的两种肽来抑制CRC中TRIP6的磷酸化，并抑制肿瘤生长。此外，ENO2的抑制和CD44乳酰化的抑制均可用于抑制肿瘤生长。

总之，作者发现TRIP6-ENO2-CD44乳酰化轴是调控T细胞抗肿瘤免疫功能的关键机制，而KRAS突变型CRC中，TRIP6的磷酸化会导致免疫逃逸，由此提出了抗肿瘤的新疗法。

本文作者：ZCL

责任编辑：WYJ

DOI：10.1038/s41586-025-10005-1

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-10005-1