烷基胺基团广泛存在于药物活性分子中，因此，化学家发展了许多立体选择性引入氨基的方法。传统方式是采用亲核取代的方法，但是这需要对底物进行预官能团化。氮宾对C-H键的插入反应是另一种直接的方式，但是这种方法的化学选择性、位点选择性及立体选择性均需要控制，是一种充满挑战性的方法。在前人的研究中，Davies等课题组设计了许多手性Rh催化剂，实现了立体选择性的分子间C(sp3)-H胺化反应。2007年，He课题组报道了Ag催化的氮宾插入反应（Scheme 1），实现了C(sp3)-H键的胺化。虽然该反应采用PhI=NNs作为定量试剂不够理想，但是催化剂用量较低且概念新颖，这为发展新型的C-H胺化反应提供了良好启发。最近几年里，Ag催化氮宾转移反应得到了广泛关注，虽然化学家们实现了分子内的胺化反应，但Ag催化的分子间C-H胺化反应并没有被报道。最近，德国慕尼黑工业大学的Thorsten Bach课题组设计合成了手性菲咯啉配体，利用氢键作用实现了Ag催化的分子间氮宾转移反应，通过C-H胺化的方式合成了一系列手性胺。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c02803）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
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首先，作者采用喹诺酮3为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对配体、银盐、协同配体等反应条件的优化，作者确定了最优反应条件为：Ag(PF6)为金属盐，手性菲咯啉2为反应配体，phen为协同配体，反应于二氯甲烷中室温反应26小时，最终可以74%的收率与94%的ee值得到目标产物。值得一提的是，反应具有良好的位点选择性，只在底物的C7位实现胺化。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Table 2）。甲基、氟、甲氧基等官能团均能兼容反应条件，对于非环状底物，也能以62%的收率与83%的ee值得到目标产物，然而，6位溴取代的底物反应性较差。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
除了喹诺酮类底物，作者随后又尝试了吡啶酮类底物（Table 3），均能以良好的收率得到产物。值得注意的是，氢键作用不仅可以控制反应的位点及立体选择性，对于反应的活性保持也起到至关重要的作用。随后，作者将产物中的Ns基团脱除，说明了反应的实用性。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了增加对反应机理的认识，作者随后进行了初步机理实验，主要包括：1）验证了反应并非动力学拆分过程；2）通过KIE实现说明了C-H插入过程并非反应的限速步骤。
小结：Thorsten Bach课题组设计合成了新型配体，并利用配体的氢键作用实现了Ag催化亚甲基基团的选择性胺化反应。该反应位点及立体选择性良好，为手性胺的合成提供了一类新型的方法。
