导语
涉及1,3-偶极子的环加成反应（1,3-dipolar cycloaddition, 1,3-DC）是均相过渡金属催化领域中一类非常重要的反应，可高效构建各种重要杂环和碳环骨架。其中，通过金属卡宾中间体被认为是产生1,3-偶极子的最重要途径之一。但是，该类方法往往需用到易爆、剧毒且难以制备的重氮化合物或三氮唑化合物作为反应前体，且主要是通过羰基或亚胺与金属卡宾反应得到1,3-偶极子中间体（图1）。近日，厦门大学叶龙武教授课题组从简单易得的烯基二炔与苯乙烯出发，成功实现了通过烯基二炔环化得到含铜的1,3-偶极子中间体，且与苯乙烯发生不对称[3+2]环加成反应，构建一系列具有高对映选择性、非对映选择性的吡咯并桥环[2.2.1]化合物。相关成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c01918）。
图1. 通过金属卡宾产生1,3-偶极子的方式
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
叶龙武教授课题组简介 课题组目前致力于“炔烃转化的选择性控制及其在结构多样性杂环化合物合成中的应用”。发展了多种策略实现炔酰胺等杂原子取代炔烃转化的区域和立体选择性控制，结合新催化体系、新催化剂和新型反应试剂的设计与开发，围绕杂环药物优势骨架的构建发展了系列基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的新反应，为结构多样性的杂环化合物的合成提供了高效简洁的方法。所发展的方法已应用于几十种含药物核心骨架的重要杂环分子（特别是中环、多环、桥环等杂环骨架）的高效和多样性合成，并成功应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文60余篇，其中包括J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（6篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem. Sci.（3篇）、ACS Catal.（4篇）等。通讯作者论文被引用2000余次（其中7篇为ESI高被引论文；h-index: 40），被Synfacts、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage和《有机化学》作为亮点评述20余次。
叶龙武教授简介 叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，课题组长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute 及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。获得福建省杰出青年科学基金（2015）、国家自然科学基金“优秀青年基金”（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、教育部青年长江学者（2017）、福建省青年拔尖人才（2017）、厦门大学“田昭武学科交叉奖”一等奖（2019）等。
前沿科研成果 基于烯基二炔与苯乙烯的不对称[3+2]环加成反应 叶龙武教授课题组近年来一直致力于从炔烃出发直接产生金属卡宾。2019年，课题组通过铜催化二炔环异构化途径发展了一种全新的金属卡宾产生方式（donor/donor copper carbene），且实现了该类反应的不对称催化（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16961）。在此基础上，他们近期进一步实现了铜催化烯基二炔与苯乙烯的分子间不对称环加成反应。该反应具有以下特点：（1）首次实现了烯基与金属卡宾反应产生1,3-偶极子进而发生环加成反应；（2）以高区域选择性、高对映选择性和非对映选择性构建了系列含三个手性中心的吡咯并桥环[2.2.1]化合物；（3）该方法可应用于对系列天然产物或活性分子的后修饰中，且通过三步简单转化可方便构建COX-2 酶抑制剂的核心骨架。 在课题组前期工作基础上，作者以苯乙烯作为烯烃，在廉价金属铜催化剂，手性BOX的配体，添加剂NaBArF4，DCE溶剂，温度为35 ℃的条件下尝试该反应。发现不同的BOX配体能给出中等到优异的对映选择性。最后，作者在对手性双膦配体的筛选中，发现大位阻的手性双膦配体(S)-DTBM-SEGPHOS能获得最好的结果（91%的核磁产率和>99 %的对映选择性）。 图2. 底物普适性研究-1 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 在标准条件下，对反应底物的普适性进行研究。首先，不同的保护基，包括Ts-、SO2Ph-、SO2Mes-、MBS-、Bs-保护的二炔均能以优异的对映选择性和良好的产率得到目标化合物3a-3e（图2）。紧接着，R1为不同基团取代的苯基时均能较好的反应且以94->99 % ee得到产物3f-3i（图2）。此外，多取代的苯基或胡椒基取代的底物均能很好的兼容于该体系，以良好的产率和>99 % ee得到最终产物3j和3k（图2）。该反应也可以扩展到两种杂环取代的二炔底物以65-70%的产率和94-96% ee分别得到目标产物3l和3m（图2）。此外，当R1为苯乙烯基取代的底物时，以中等的产率和良好的对映选择性得到产物3n（图2）。接着，考察了R2和R3取代基，当R2或R3是烷基取代基时也能较好的反应，以中等到良好的对映选择性得到产物3o-3q（图2）。最后，使用相反构型的配体(R)-DTBM-SEGPHOS时，以类似模型底物的结果得到构型相反的产物3r（图2）。值得一提的是，所有非对映选择性均很高（d.r. > 50/1）。作者通过3a和3p的X-ray单晶衍射确定绝对构型。 图3. 底物普适性研究-2 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 紧接着，考察了一系列苯乙烯衍生物，发现该反应对苯乙烯类化合物具有较好的兼容性，例如供电子基取代的（4-Me、4-OMe、4-OAc、4-tBu、4-Ph、4-CH2Cl）或吸电子基取代的（4-F、4-Cl、4-Br、4-I、4-CF3、4-BPin）苯乙烯均能很好地反应，以中等到良好的产率和优异的的对映选择性得到目标产物3s-3ad，说明了苯乙烯苯环上的电子效应对反应影响不是很大（图3）。对于有位阻取代的苯乙烯（3-Br、3-Me、2-Cl）也能顺利的反应，以很高的ee得到最终产物3ae-3ag（图3）。此外，以2-萘乙烯作为底物，反应以中等的产率和>99 % ee得到目标桥环化合物3ah（图3）。接着，发现1-甲基苯乙烯也能较好的反应，以57%的产率和97% ee得到具有连续两个手性季碳的桥环产物3ai（图3）。最后，用茚作为底物时，以优异的产率和ee得到连续四个手性中心的产物3aj（图3）。值得一提的是，与上述一样，所有非对映选择性均非常高（d.r. > 50/1）。 图4. 底物普适性研究-3 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 最后，选择含苯乙烯的复杂骨架进行后修饰。例如纳米或阻燃材料均可兼容于该体系，以优秀的ee得到的目标化合物3ak和3am（图4）。接着，考察了更加复杂的结构，例如menthol、ibuprofen、naproxen、estrone、cholesterol、dihydrocholesterol和indomethacin等均能较好的反应，以中等的产率和优异的对映选择性得到对应的产物3an-3as和3al（图4）。 在完成底物的扩展后，对产物进行了有用的化学转化（图5）。首先，放大到2.0 mmol规模，以80%的产率和优异的对映选择性得到模型产物3a。其在强碱KOH下，以极高的产率脱除Ts保护基得到化合物3at。此外，从脱除保护基的3at出发，NBS溴化以及钯催化Suzuki偶联反应就可以高效、迅速地合成活性分子骨架3au。紧接着，进行可控性还原3a后，可分别得到吡咯并二氢桥环产物3av和吡咯并四氢桥环产物3aw。 图5.产物衍生化 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 接下来进行了一系列机理实验以加深对反应机理的理解。首先，发现没有苯乙烯时，发生烯基二炔的分子内串联环化反应得到副产物3a¢（图6）。说明苯乙烯在该反应中参与与某个中间体的反应。此外，将3a¢作为起始底物，在标准条件下，没有3a生成。说明了3a¢不是该反应的中间体。紧接着，合成了二炔底物1r和1s，将其置于标准反应条件下，发现单一的得到分子间环丙烷化化合物4a和4b（且对映选择性均很低）。说明底物中烯烃部对该反应具有重要的作用。最后，通过核磁共振监测该反应的进程，发现反应一旦被引发立即生成了产物。 图6.机理实验 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 综合上述实验，作者提出了该反应可能的机理。首先，炔酰胺进攻金属铜活化的炔丙基得到中间体A或B，进而发生[1,4]-H shift得到donor/donor铜卡宾C（图7）。接着，烯基进攻铜卡宾得到中间体E或其共振式关键中间体含铜的全碳1,3-偶极子F。最后，该关键中间体与苯乙烯发生形式上[3 + 2]环加成反应得到桥环产物3a。另外一种可能的路径是从中间体B出发，先发生烯基与铜卡宾的环化反应得到中间体D，紧接着发生[1,4]-H shift得到中间体E，进而共振为关键中间体F。 图7.反应机理 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 综上所述，作者发展了一种廉价金属铜催化烯基二炔与苯乙烯的不对称形式上[3+2]环加成反应。通过该方法可迅速构建一系列连续三个立体手性中心的桥环化合物。此外，底物普适性广且大部分产物具有优异的对映选择性。该方法合成的产物具有较好的运用价值，例如通过进行三步简单的转化就可合成COX-2活性分子骨架。最后，为了加深对反应机理的理解，进行了一系列机理实验，认为该环加成反应很可能经历含铜的1,3-偶极子，进而与苯乙烯发生形式上[3 + 2]环加成反应得到产物。 该研究工作主要由叶龙武教授课题组2017级博士生洪凤林完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。研究工作得到国家自然科学基金委（21622204和21772161）、厦门大学校长基金（20720180036）、国家基础科学人才培养基金项目（J1310024）、教育部长江学者和创新团队发展计划等资助。
