交叉亲电偶联反应可以快速构建Csp2-Csp3键，但是对于相对惰性的C-Cl键仍然是一项挑战。惰性C-Cl键在交叉亲电偶联反应中通常作为兼容的官能团而存在（Scheme 1）。开发氯代物的交叉偶联反应具有重要意义。首先，氯代物比溴代物和碘代物储量丰富；其次，C-Cl键活性低，可以在合成中早期引入以及后期修饰。C-Cl键在交叉亲电偶联反应中的主要挑战在于需要高反应活性的同时又不能牺牲选择性。然而烷基氯代物和芳基氯代物通常会发生同源二聚化，目前通用的交叉偶联反应还未有报道。
近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校的Daniel J. Weix教授课题组基于其早期报道的芳基碘代物和烷基碘代物偶联的机理，提出若要克服选择性的挑战，需要保证催化剂选择性活化芳基氯代物，同时烷基氯代物能够缓慢产生烷基自由基。基于上述设计，他们报道了镍催化的芳基氯代物和一级烷基氯代物的交叉亲电偶联反应，该方法使用添加物以保证持续产生低浓度的烷基溴代物或碘代物，PyBCamCN为反应最佳配体。相关成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c02673）
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在条件优化中，作者观察到明显的催化剂与溴代物和碘代物的协同效应，当不存在溴代物或者碘代物时收率明显下降。适用于芳基溴代物和烷基溴代物偶联的bpy和PyCam配体，在该反应中给出芳基二聚产物和脱卤产物。tpy和tpy’’’配体同样给出二聚产物和脱卤产物。最终考察结果确定PyBCamCN为最佳配体，并且发现当使用溴代添加物时，通过缓慢加入烷基氯代物能够获得最佳收率，而使用碘代物作添加物时并无此现象（Table 1）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对底物范围进行了考察（Scheme 2）。该反应能够兼容大量烷基氯代物和芳基氯代物，包括富电子芳基氯代物、缺电子芳基氯代物、杂环底物。同时温和的反应条件确保了优秀的官能团兼容性，巯基、酯基、羟基、氨基、硅基和硼酸酯等均能兼容。但是大位阻芳基氯代物（3e）和二级烷基氯代物（3ai）仅能给出较低的收率。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
该反应相较于其他芳基卤代物和烷基卤代物的交叉偶联反应，独特点在于能够将两个相对惰性的底物进行偶联。作者认为其关键因素有三点：第一，氯化锂对于锌粉还原镍催化剂十分重要；第二，卤代物交换能够提升烷基氯代物活性，并且要保证溴代物浓度较低，无溴代物（Scheme 3d）或者完全使用烷基溴代物（Scheme 3e）会降低收率；第三，新配体PyBCamCN起到了十分重要的作用（Scheme 3）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：Daniel J. Weix课题组报道了首例镍催化的芳基氯代物和烷基氯代物的交叉亲电偶联反应。该反应体系中新配体PyBCamCN为最佳配体，LiCl可提高催化剂效率，溴代物/碘代物作为共催化剂。
