烯基硼酸酯、卤代物与羧酸的脱羧偶联反应

在有机合成中，将大宗化学品转化为结构更复杂、附加值更高的产物是化学工作者孜孜不倦的追求。其中，多组分反应是实现这个目标的方法之一。在多组分反应中，常常会有三种及以上的底物参与反应，因此可以快速实现复杂分子的构建。碳碳π键的三组分契合偶联反应（three-component conjunctive cross-couplings）是在传统偶联反应的基础上引入中间的连接试剂，可以实现亲核试剂、亲电试剂与连接试剂的三组分偶联反应（Scheme 1a）。在这个领域中尽管化学家们取得了一系列进展，但这些方法严重依赖于有机金属试剂，而且需要预官能团化的原料与贵金属催化剂。

羧酸作为一种大量存在的化学品，近年来常常作为亲核性偶联试剂参与传统偶联反应。尤其是最近发展起来的“金属光催化剂”催化的反应，在这些反应中，羧酸可以经过单电子转移介导的脱羧过程产生烷基自由基，并可参与到后续Ni催化的偶联反应中。虽然这类反应得到了广泛的应用，但是这类反应在烯烃参与的三组分契合偶联反应中的应用却报道较少。迄今为止，“金属光催化剂”参与的三组分契合偶联反应仅限于使用活化的底物，如草酸酯或烷基硅酸酯等，这类底物需要现合成，增加了反应的步骤。因此，发展羧酸直接参与的相似反应具有重要意义。最近，英国布里斯托大学的Varinder K. Aggarwal课题组报道了光催化羧酸和烯基硼酸酯的脱羧Giese反应。在这个反应中，产生α-硼自由基3是整个反应的关键。随后，该课题组设想将产生的α-硼自由基与Ni催化的偶联反应结合，实现了“金属光催化剂”参与的三组分脱羧契合偶联反应，实现了分子复杂性的快速构建。同时，产生的羧酸酯可用于后续的进一步转化（Scheme 1a）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201916340）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者设想的反应历程如下（Scheme 2）：首先光敏剂在光照下被激活到达激发态，与羧酸底物发生单电子介导的脱羧过程，产生α-氨基烷基自由基8；随后8与烯基自由基加成生成α-硼自由基3；另一方面，零价Ni对芳基卤代物加成后生成二价Ni中间体9，对α-硼自由基3进行自由基捕获过程后发生还原消除得到目标产物。产生的一价Ni可在光敏剂作用下可再生为零价Ni活性催化剂。在这个过程中，有两个挑战性步骤需要调控：1）自由基8对烯基硼酸酯的加成要快于对二价Ni中间体9的加成速度；2）α-硼自由基3对二价Ni中间体9的速度要快于被光敏剂还原的加成速度。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者采用Boc保护的脯氨酸1a、烯基硼酸酯2a与4-氟碘苯10a为模板底物进行条件优化（Table 1），通过对烯基硼酸酯、芳基卤代物及溶剂等条件的优化，作者确定了反应的最优反应条件为：NiCl₂·dtbbpy为金属催化剂、4CzIPN为光敏剂、碳酸铯为碱、DMA为溶剂，底物于蓝光照射下反应16 h，最终以79%的收率得到目标产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定了反应最优反应条件后，作者随后对反应的底物范围进行了扩展（Table 2）。环状的二级及三级氨基酸均能参与到反应中，非环状的一级、二级及三级氨基酸也是良好的底物。然而，具有NH基团的底物收率较低。除了α-氨基取代的羧酸，α-氧取代的羧酸也是合适的底物。随后，作者比较了不同位阻的氨基酸对于产物结果的影响。作者发现随着氨基酸位阻的增大，三组分偶联产物的占比越高；而随着氨基酸位阻的减少，两组分偶联的产物占比越高。

随后，作者考察了不同烷基碘代物对于反应的影响，其中，富电性的底物能很好地参与反应。缺电性的底物虽然能参与反应，但产物不稳定。其他Michael受体，如丙烯酸酯等不能得到相应产物。