构建Csp3 - O，Csp3 - Csp3，和Csp3 – N键，可以使用经典的钯催化的Tsuji–Trost烯丙基烷基化反应，该反应涉及Pd-η3-π-ally复合物和各种亲核试剂。但是，该反应需要预氧化烯丙基底物。过渡金属催化氧化烯丙基烷基化是一种优先考虑的合成方法，在构建碳碳和碳杂原子键时不需要或更少地经历前期氧化过程。作者尝试研究氧亲核试剂进行的氧化烷基化反应。N-羟基酰亚胺在有机化学中是非常重要的试剂，已用于肽合成，自由基和电催化反应。
最近美国托马斯·杰斐逊大学的Jitendra D. Belani教授课题组报道了一种钯催化N-羟基酰亚胺的氧化烯丙基烷基化反应，这一结果发表在Synlett上。 Palladium-Catalyzed Oxidative Allylic Alkylation of N-Hydroxyimides 钯催化N-羟基酰亚胺的氧化烯丙基烷基化 N. Ayyagari et al. 图1 钯催化的烯丙基烷基化 这项工作提出了一种非自由基历程的方法，使用未官能化的烯丙基底物。在此反应中获得的产物N-烯丙氧基吡咯烷二酮，可以用作末端引入氧原子的合成子或引进-ONH2基团，这是许多生物活性分子中的重要组成部分。利用这些吡咯烷二酮获得的羟胺衍生物表现出重要的抗癌，抗菌和抗疟疾活性，它们的结构特征使得它们被用作过渡金属催化的C-H活化反应中的导向基团，以及C–H活化反应中的胺化试剂。 表1 烯丙基功能化的优化 在选定的模板底物的反应条件优化中筛选出的最优条件是以Pd(OAc)2 (10 mol%)作为金属催化剂，Cu(OAc)2作为氧化剂，加热到75 oC时，三当量的亲核试剂与一当量烯丙基底物在乙腈和乙酸(0.5 equiv)混合溶剂的条件下反应24-28 h。 在最优条件下，作者进行了底物拓展。对于烯丙基底物而言，苯连接给电子基团（甲基）和拉电子基团（酮羰基，三氟甲基，酯基，氰基及卤原子）或者不连接基团都可以取得中等到良好的收率，并且连接给电子基团反应收率较高。另外，NHS，NHPI和N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸酰亚胺作为亲核试剂也可进行此反应。 图2 烯丙基C-H活化的底物范围 作者根据机理实验的研究提出一个涉及C-H键活化的机理。首先，Pd(OAc)2活化1的C-H键形成η3-π-烯丙基钯络合物[I]。缺电子复合物I经历NHS亲核进攻并生成II。在反应下条件，络合物II断裂形成化合物3和Pd0，然后被Cu(OAc)2氧化,再生为活性Pd(II）催化剂。由于只使用了一当量氧化剂Cu(II)，作者认为溶解氧作为末端氧化剂。 图3 可能的催化循环 总而言之，作者开发的Pd催化N-羟基酰亚胺的C-H氧化烯丙基烷基化反应新颖，条件温和且可进行克级规模生产。可以耐受各种取代的烯丙基芳烃，在该反应中生成相应线性烯丙氧基吡咯烷二酮的产量中等至优异。接下来会进行此方法应用于合成构建小型生物活性化合物库的研究。 Thieme Group More than 130 years of scientific publishing
