以立体控制的自由基双环化为关键步的氧化松香烷二萜的简洁合成

在自然界中，萜类环化酶能够催化多烯底物的环化，再经过P450氧化酶在骨架上进行氧化修饰，各种氧化的组合导致了分子结构上的多样性。为了化学合成这些天然产物，化学家采取的策略包括：（1）先环化后氧化；（2）先氧化后环化。第一种策略中立体选择性的后期氧化是极具挑战的，第二种策略由于采用仿生的碳正离子途径的环化，对体系中的电子效应比较敏感，而且所使用的催化剂往往与底物中的路易斯碱性的官能团无法兼容。

近日，美国加州大学欧文分校的Christopher D. Vanderwal课题组报道了通过自由基路径的多稀环化形成松香烷骨架，该策略可以使用含裸露羟基的底物。作者还进一步研究了多个氧化位点带有不同取代基对反应立体选择性的影响，并利用该策略完成三个松香烷类天然产物的合成。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c13300）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者在之前的研究中已经发现了底物10和11可以在Co(II)催化剂的作用下实现立体选择性的环化（Figure 1b）。之前也已经有关于多烯自由基环化的报道（Figure 1a, 1c）。但是多烯底物不同位点的取代基对反应立体选择性的影响却很少有研究。此外，考虑到松香烷类天然产物中含有的多个氧化位点，研究不同位点的底物对反应的兼容性以及立体控制是很有必要的（Figure 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者研究了A环上3位不同取代基对反应的影响（Figure 3）。作者测试了22a, 22b, 22c, 22d四种底物，结果显示，未保护的底物22a和使用较大保护基的底物22d显示出对产物的倾向性，其中22a反应得到24和25的比例是3:1；而22d反应得到24和25的比例是1:8。这一结果是很有用的，因为碳正离子参与的环化和自由基参与的环氧多稀的环化主要都倾向于生成处于平伏键的产物23。相对来说，22b和22c针对两种产物只有微弱的选择性。之后，作者研究了2位取代基的影响，以25a和25b作为底物，反应都专一地得到了取代基处于平伏键的产物26，这可能是由于处于直立键的C18甲基和氰基所造成的。最后，作者还研究了1位上取代基的影响，结果表明该位置对于选择性的控制较差，但底物28a仍具有较好的反应性。最后，作者尝试了35和40两个底物，都专一性地得到了C18位氧化的产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

针对B环不同位点被氧化对环化的立体选择性控制，作者选取了C位和C7位两个位点，分别以42a/42b, 45a/45b为底物进行测试（Figure 5），实验结果显示，6位氧化的底物只有42a可以得到环化产物；而7位氧化的两个底物尽管都可以得到环化产物，但是立体选择性控制较差。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者尝试对双位点氧化的底物进行双环化反应（Figure 6）。以48为底物进行反应时，7位展示出微弱的立体选择性控制，但考虑到该位点可以简便地转化成天然产物中的醚或者酯基，以及可以通过Mitsunobu反应或者氧化/还原的方法改变构型，所以该位点的反应依然是非常有用的。而更令人满意的结果是以51为底物的反应，尽管粗产物显示6位的dr值为3:1，但纯化之后可以达到14:1。这一结果可能是由硅保护基跟羧酸酯之间的空间位阻导致的。当作者以一对非对映异构体混合物54为底物时，结果得到的产物55和56的比例为1:1，这表明2位的手性可以控制立体选择性的环化。并且，如果采用光学纯的54为底物，就可以得到光学纯的产物55或56。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于以上的研究结果，作者尝试利用该关键反应完成几种松香烷类天然产物的合成（Scheme 2，Scheme 3）。作者从已知的化合物57出发，经过环氧开环、羟基保护得到化合物58，其在LDA作用下与氯磷酸二乙酯反应得到59。另一个片段从化合物60出发，经过选择性的氧化跟保护之后，与丙烯醇经Heck反应偶联生成62。62与59经HWE反应得到关键的环化前体63，其在标准反应条件下成功得到环化产物64，再经连续的两步水解将其转化成65。在TMSCl的甲醇溶液中脱除原甲酸酯保护基得到66。66在酸性条件下经高价碘试剂的作用可一步转化成(+)-2-O-deacetyl plebedipene A（14）；同样的，66还可经过氧化银作用，最终转化成(+)-2-O-deacetyl plebidepene C（17）。按照上述同样的步骤，调整合适的底物，可以得到环化前体72，其在标准条件下反应得到73，3位dr值为3:1。随后将羟基保护，再经DIBAL还原可以得到中间体醛，其在TMSCl的甲醇溶液中脱除原甲酸酯保护基的同时发生缩醛化得到(±)-plebedipene B（16）。