乙烯基羟吲哚是一类具有广泛生物活性的化合物，目前已成为药物化学研究的重点。到目前为止已经发展出多种策略实现来其合成。然而，高立体选择性的合成方法很少有报道，并且通常需要使用昂贵的过渡金属催化剂。因此，发展无金属参与的、高立体选择性的合成3-卤代烯基羟吲哚的方法具有重要意义。

2017年，李金恒课题组报道了Pd^II催化2-炔基苯胺的羰基化环化反应，高立体选择性地实现了一系列(E)-3-氯乙烯羟吲哚的合成（Scheme 1）。2015年，Mark Lautens课题组报道了Pd⁰催化的炔基串联胺甲酰氯的环化反应，为构建氯乙烯羟吲哚骨架提供了一个互补的合成方法。但是该反应需要空间体积较大的炔基取代基来促进具有挑战性的C(sp²)-Cl键的还原消除。为了避免这个条件限制，Lautens课题组在随后又利用Pd^II催化，以较好的产率和立体选择性实现了相应的Z式异构体的合成。虽然利用简单易得的有机卤化物的环异构化反应可以作为提高分子复杂性和保留卤化物的有力方法，但这些反应通常需要过渡金属催化剂，从而使底物范围具有一定的局限性。

最近，加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组报道了一种无金属催化的、利用HFIP促进炔基串联胺甲酰氯的环异构化反应，实现了多种氯乙烯羟吲哚和喹啉酮的合成。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202103323）上（Scheme 1）。

（图片来源：Angew.Chem. Int. Ed.）

作者首先以炔基串联胺甲酰氯化合物1a作为模板底物进行探索。通过一系列条件筛选，作者发现当反应使用HFIP作为添加剂、甲苯作为溶剂，100 ℃反应时，可以96%的产率和E/Z比例>20:1实现氯乙烯羟吲哚的合成（Table 1）。

（图片来源：Angew.Chem. Int. Ed.）

随后，作者对此反应的底物适应性范围进行探索（Scheme 2）。结果表明，反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。除了产物2u和2w的E/Z比例有所降低以外，其余的产物均以E式产物为主。

（图片来源：Angew. Chem.Int. Ed.）

随后作者对反应进行了规模化研究，当反应放大为2.0 mmol规模时，产率和立体选择性均可以保持良好。此外，作者对产物进行了一系列的合成转化，证明了此反应的实际应用价值。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，基于上述衍生产物Z-3的立体化学构象，作者试图利用开发的氯酰化合成方法与立体反转的C-N键偶联过程来实现药物尼达尼布的合成（产率21%）。值得注意的是，此类药物显示出治疗与COVID-19感染相关的肺纤维化的潜力（Scheme 4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者利用DFT计算对反应机理进行探索（Scheme 5）。实验结果表明形成2a的一个可能途径是通过氢键相互作用，HFIP辅助电离1a形成异氰酸酯阳离子中间体，并伴随氯离子的释放。

（图片来源：Angew.Chem. Int. Ed.）

最后作者尝试对烯基串联胺甲酰氯的活性进行探索（Scheme 6）。反应可以通过一个类似烯烃的Friedel–Crafts反应实现多种官能团化2-喹啉酮化合物的合成（产率74-99%）。

（图片来源：Angew.Chem. Int. Ed.）

总结：

加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组发展了一种无金属催化、HFIP促进的高立体选择性的实现氯乙烯基羟吲哚和2-喹啉酮的合成。此方法学可以应用在药物尼达尼布的合成中，具有较好的应用前景。