去芳香化可以将芳香结构片段直接转化为具有广泛应用潜质的复杂分子，用途十分广泛。目前，除Birch还原和苯酚的氧化去芳香化外，该领域的研究主要集中于过渡金属介导的去芳香化以及苯酚和杂环的催化去芳香化。然而，非活化芳烃的去芳香化官能团化的催化方法鲜有报道。

最近，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校David Sarlah课题组报道了几种通过可见光活化含杂原子小分子（亲芳香体）和多种芳香化合物的环加成反应进行去芳香化的方法（Figure 1a）；与传统方法相比，该方法显示出了高度的原子经济性以及步骤和氧化还原经济性。顺式-1,4-环己二胺是广泛存在于天然产物和生物活性化合物中的重要结构片段（Figure 1b）。然而，合成顺式-1,4-环己二胺衍生物依然比较困难，需要开发更具通用性和有效性的合成策略。近日，David Sarlah课题组在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b13030）上报道了通过芳烃的去芳香1,4-二胺基化来构建顺式-1,4-环己二胺衍生物的方法（Figure 1a）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者的初步研究始于Pd催化萘（5）、MTAD（1）和胺的反应（Table 1）。通过对催化剂以及反应溶剂、温度和时间等条件进行优化，作者最终确定了以Pd(PPh3)4为催化剂、EtOAc为溶剂、-20 ℃下反应20 h的最优反应条件。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在优化的反应条件下，作者用萘（5）和苯（6）筛查了该方法中胺的适用范围（Table 2）。除甲基苄基胺之外，其他非环仲胺均是有活性的亲核试剂。此外，环状仲胺如吡咯烷、哌啶、吗啉和N-甲基哌嗪也可以进行该转化。除萘外，苯也具有反应性，可与代表性的非环和环状仲胺反应得到相应的产物。

接下来，作者以伯胺为底物研究了去芳香顺式二胺基化（Table 2）。作者通过筛选催化剂发现，Pd2(dba)3/dppf可以提高底物的反应效率。因此，当萘（5）与一系列脂肪族胺如线性丙基、戊基和苄胺，支链异丙基、环己基和叔丁基胺反应时，均以良好的收率得到预期产物。此外，这种去芳香双官能团化反应条件温和，可以耐受烯烃、甲硅烷基保护的醇和酯基等。作者还通过克级规模的萘与丙胺的去芳香双官能团化来测试该转化的可扩展性。苯（6）与伯胺也可以顺利反应，但与萘相比收率略低。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者以丙胺为胺源研究了芳烃的适用范围（Table 3）。由于该催化方法对非对称底物缺乏区域选择性，反应产物为混合物。另外，多核杂环芳烃也适用于去芳香顺式-1,4-二胺基化，并且具有更明显的选择性。多核芳烃的去芳香环加成具有高度选择性，仅在末端未取代的环上发生官能团化。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

然后，作者研究了对映选择性的Pd催化去芳香顺式-1,4-二胺基化反应（Table 4）。作者通过筛选手性配体发现Pd2(dba)3/(S,Sp)-t-Bu-Phosferrox催化条件具有高对映选择性，并利用该条件实现了将仲胺和伯胺转化为胺-萘加成物（97:3~99:1 er）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

去芳香化可以作为含胺药物分子多样化和结构修饰的切入点（Figure 2）。例如，化合物7i可以转化为不饱和胺11和12、饱和胺13、氨基酮14和不同取代的二胺15（Figure 2a）。此外，治疗阿尔茨海默病的药物memantine（16）可与萘环反应得到产物7r，7r可进一步转化为结构多样化的烯烃17、饱和酮18和二氨基二醇19，这展示了该方法引入各种官能团的能力。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：

David Sarlah课题组报道了非活化芳烃和胺的去芳香顺式-1,4-二胺基化方法。该方法利用Pd催化可见光介导的芳烃-亲芳香体对位环加成产物与胺亲核试剂进行烯丙基取代，得到具有独特结构的顺式-1,4-选择性产物。由此产生的不饱和产物可用于结构多样化修饰，从而可以快速构建出复杂的分子结构。