钛催化的[2+2]环加成反应 - 有机定制合成网

今天推送一篇发表在Angew. Chem.上的研究进展，题为：Titanocene-Catalyzed [2+2] Cycloaddition of Bisenones and Comparison with Photoredox Catalysis and Established Methods。在本次工作中，来自凯库勒有机化学和生物化学研究所的Andreas Gansäuer课题组发展了钛催化的α,β-不饱和酮的分子内[2+2]环加成反应。此外，本次工作中的DFT计算部分由波恩大学物理与理论化学研究所的Stephan Grimme课题组完成。

[2+2]环加成反应能够生成带环张力的四元环结构。在有机化学中，四元环占有重要地位，因为该结构可以串联碎裂化反应进行扩环，合成更为复杂的环系结构。较为著名的便是de Mayo环加成反应。但是该人名反应一般需要富电子烯烃与α,β-不饱和羰基底物，并通过协同机理进行。若是两个α,β-不饱和羰基物种发生反应，受限于较高的HOMO-LUMO能级差，在动力学上较难实现。因此若想实现两个α,β-不饱和羰基物种的[2+2]环加成反应，需要通过新的反应机理才能实现。

图1. 之前的自由基方法学报道

自由基化学给该反应的实现提供了可能（图 1）。此前，Krische课题组使用Co催化剂，搭配硅烷实现了这一反应设想。Yoon课题组通过Ru催化剂也实现了该反应设计。但是，此前的自由基反应是基于过渡金属催化剂的外层机理进行，这种机理的弊端是催化剂只充当电子转移的载体，而与底物没有相应的络合，这使得催化剂的效率较低，且反应不能通过催化剂进行合理的调控。本次工作的亮点，是催化剂通过内层电子转移的机理进行[2+2]环加成反应-即底物与催化剂先络合，再发生电子转移。

图2. 条件筛选

图3. 底物扩展

作者通过条件筛选，确立了Ti催化剂的载量与溶剂，具体条件此处不再赘述（图 2）。值得一提的是，在筛选催化剂时，抗衡阴离子效应比较明显，即Cl离子不发生反应而TFA阴离子效果最好。随后，作者进行了适当的底物扩展，均能获得5/4并环的结构（图 3）。为了对比，作者使用了此前报道过的Ir催化剂，在相同情况下Ir催化剂体系不发生反应。

最后，作者研究了抗衡阴离子效应（图 4，图 5）。计算的势能面表明，反应分为三步：5-exo关环，4-exo关环，还原消除。决速步是5-exo关环。作者认为，在5-exo关环这一步中，如果是强配位的Cl负离子，会使得中间体A中的Ti中心还原性减弱，无法发生后续反应。因此，这解释了TFA阴离子好于Cl例子的原因：TFA具有更弱的配位能力，进而中间体A具有较好的还原能力推动反应进行。