今天给大家分享一篇近期发表在JACS上的文章：Radical Decarboxylative Carbometalation of BenzoicAcids: A Solution to Aromatic Decarboxylative Fluorination（苯甲酸的自由基脱羧碳金属化法：芳香族脱羧氟化反应），本文通讯作者是德国马普研究所的化学教授——Tobias Ritter，其主要研究领域为有机合成方法学。
丰富的芳香族羧酸在自然界和合成界存在着巨大的结构多样性。目前为止，苯甲酸的脱羧功能化主要是通过过渡金属催化的交叉偶联实现。然而，通常需要高温——140 ℃，热脱羧碳金属化的高活化势垒限制了底物范围以及能够维持这种条件的适用范围范围。许多反应，例如对脂肪族羧酸发展得很好的脱羧氟化反应是芳香族化合物所不能及的。
本文报告了一种新型芳香羧酸脱羧氟化策略，通过低势垒的光诱导配体到金属电荷转移(LMCT)，进而自由基脱羧碳金属化，该策略产生了一个假定的高价芳基铜(III)配合物，由此可以进行多种简单的还原消除。该小组证明了他们的新方法适用于解决以前未实现的苯甲酸的一般脱羧氟化反应。
首先，作者以4-氟苯甲酸（3）为模板底物，对其脱羧氟化反应进行研究，最优条件如图1B所示。其详细的条件筛选在支持文献中展示。
图1 假定机理及最优化条件
其中根据实验结果显示，可溶性的无水TBAF•(tBuOH)4的添加是抑制4b产物的关键，含水的氟源或其它氟盐会使得产物4的比例下降，可能是由于形成了化学惰性的含水氟化物或者氟浓度较低导致。在光照之前进行搅拌30分钟可以有效的限制4b产物的比例，这可能跟促进羧酸铜形成，降低游离的羧酸根离子有关。溶剂也起着非常重要作用，仅腈类是有效的。我们假设可能需要腈基与铜的连接来稳定铜配合物用于CO2排出和氟化。乙腈也是抑制芳基羧基和溶剂之间竞争HAT过程的合适溶剂，这是由于强碳−氢键和弱极性匹配造成的。用其他Cu(II)盐取代Cu(OTf)2几乎没有产物4的生成。低溶解度的铜源如CuO、CuSO4和CuF2不能有效地与去质子化的3反应生成光敏的Cu(II)羧酸盐，而含结晶水的CuClO4·6H2O和Cu(BF4)2·nH2O产生大量不需要的4b。最后，加入化学计量的Cu(MeCN)4BF4抑制了氟苯(4a)的形成，这归因于Cu(I)捕获芳基自由基的能力(图1A，途径b)。
完成条件优化后，作者对该反应进行了底物拓展，底物种类丰富。其中几个复杂的小分子(8，13，18，28)的氟化反应进一步证明了它的合成用途。含有较强配位或可氧化官能团的苯甲酸(包括胺)没有发生转化。
图2 底物拓展
初步的机理研究支持我们最初的反应设计(图1A)。含Cu(II)溶液的UV−vis吸收光谱在550-900 nm处有较宽的吸收，这源于Cu(II)离子的d-d跃迁(图3A)。在4-氟苯甲酸(3)和Cu(OTf)2的混合溶液中加入碱性TBAF•(tBuOH)4，产生了明显的吸收峰(370-470 nm)，这是由原位生成的Cu(II)羧酸盐的LMCT所产生的而不是由CuF2形成。我们通过测试四丁基铵-4-氟苯甲酸(TBA+[3−H]−)和Cu(OTf)2的混合物证实了这一假设，该混合物在370到470 nm之间有很强的吸光度，而TBAF•(tBuOH)4和Cu(OTf)2的混合物在该光谱区域只有很弱的吸光度(图3A)。在我们的反应条件下，LMCT带与紫光LED发射光谱重叠，这与Cu(II)羧酸盐的激发是一致的。在氟化物存在下照射Cu(II)羧酸盐时，基于Cu(II)的d-d跃迁持续减少，这与随着反应的进行还原为Cu(I)物种是一致的(图3B)，这被随后添加的2,2’-联喹啉所证实，这导致紫色[CuI(Biq)2]+络合物(λmax=546 nm)的形成。
为了进一步探索相关中间体，我们进行了自由基捕获实验，由于分离出自由基加合物苯基3-甲氧基苯甲酸酯(10a)和3-甲氧基-1,1’-联苯(10b)，证实了芳基羧基和芳基自由基的参与(图3C)。芳基羧基自由基的存在也被内酯32的形成所支持 (图3D)。我们观察到4-氟苯甲酸衍生的肟酯33在辐照下发生脱羧氟化反应，它是芳基自由基形成的前体33(图3E)。Cu(MeCN)4BF4的加入支持通过快速捕捉芳基自由基形成氟脱羧反应，以避免不希望发生的副反应，如HAT(图3C和3E)。
图3 机理探究
总而言之，光诱导配体到金属的电荷转移形成高价的芳基铜(III)中间体，使得温和的和一般的芳香族脱羧碳金属化策略成为可能。Cu(Ⅲ)的快速脱羧和快速Csp2-F还原消除克服了芳香脱羧反应条件苛刻、底物范围有限、官能团耐受性差等缺点。
