杂芳环C-H官能团化的最新策略

近日，南京大学史壮志教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Chem上在线发表了题为“Modern strategies for C–H functionalization ofheteroarenes with alternative coupling partners”的综述文章，介绍了杂芳环碳氢官能团化的最新策略，即利用非传统反应位点(C-F、C-O、C-S、C-N、C-P以及C-C键)的精准剪切替代传统偶联试剂，全面、深入地剖析了这个策略的优势、进展以及未来的发展方向。文章链接：https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(21)00374-0。

杂环化合物广泛存在于药物分子和天然产物分子当中，具有良好的生物活性。从药物数据报道数据库（MDDR）提取的两千多个药物分子中有超过一千种药物含有杂环结构。据食品药品监督管理局（FDA）统计，小分子药物结构中出现最为频繁的杂环结构为如图1所示的10种杂环母体。鉴于杂环化合物在医药领域的重要作用，高效合成复杂的杂环分子一直是有机合成领域的研究热点。

图1药物分子中常见的10种杂环结构

近年来，碳氢键的官能团化反应受到人们极大的关注，并取得了极大的进展。利用杂环芳烃上碳氢键的高效转化，是合成复杂杂芳环分子的重要方法。根据不同反应试剂，可以把此类反应分为以下四种：（1）杂芳烃与卤代烃的C-H/C-X偶联反应；（2）杂芳烃与金属试剂的C-H/C-M偶联反应；(3)杂芳烃与烃类之间的脱氢偶联反应；以及（4）通过切断碳杂（C-F、C-O、C-S、C-N、C-P键）、碳碳键与杂芳烃偶联（图2）。前三种偶联策略已经取得了丰硕的研究成果，相关工作已经被各国的化学家们进行综述整理。近几来年，随着各种试剂和催化体系的开发，以醇、酚、胺羧酸等自然界广泛存在的分子作为原料，选择性切断底物中非传统反应位点与杂芳烃的偶联反应为杂环有机化合物的合成与修饰提供了更为丰富便捷的合成策略。在此背景下，本文对相关领域进行了系统的归纳、总结。

图2杂环芳烃与不同底物的偶联反应

相比于传统的偶联位点，由于C-F、C-O、C-S、C-N、C-P以及C-C键等化学键键能比较大，因此，如何实现这些非传统位点的精准切断是该领域的挑战和难点。人们过去主要采用了两种策略：1）催化剂活化策略。通过开发新型、高效的金属催化剂，实现对这些惰性化学键的精准剪切；2）底物活化策略。通过转化，降低这些化学键的活化能，使之成为较容易离去的基团（图3）。这些活化手段，通常可以结合使用，实现温和条件下高效的转化。论文系统阐述了这个策略涉及的新试剂、新催化体系、新反应路径、新理论，分析了该领域的挑战和未来的发展方向。