在众多用于合成手性胺类化合物的方法中，不对称还原胺化法（ARA）直接、高效、原子利用率高，因此具有广阔的应用前景。无机铵盐（乙酸铵、水杨酸胺等）和苯胺类化合物是不对称还原胺化反应中应用最广泛的胺源。前者参与的不对称还原胺化反应特点显著：反应温度/压力高、使用质子性溶剂、都由钌-手性双膦配体络合物催化，与有机胺作为胺源的不对称还原胺化反应差异较大。截止到目前还没有兼容无机铵盐和有机胺两种胺源的不对称还原胺化反应见诸报道。
具有C2对称轴的手性二级胺作为一种独特的结构单元，广泛存在于有机催化剂与手性配体的结构中。近日，西北农林科技大学的常明欣教授课题组以简单的芳香酮和乙酸铵作为原料，通过两个连续的不对称还原胺化串联反应一步构建具有C2对称轴的手性二级胺类化合物。该反应利用了无机铵盐和有机胺这两种性质不同的胺源：乙酸胺首先与芳香酮发生第一个不对称还原胺化生成芳基乙胺，其作为有机胺源与第二分子的芳香酮经历第二个不对称还原胺化高对映选择性地生成C2对称的双芳基乙基胺产物。
作者以苯乙酮与乙酸铵为例对反应条件进行了筛选优化。结果表明，使用一些常用市售的双膦配体与铱的络合物作为催化剂时，反应的主要产物为苯乙胺和对映选择性较低的目标产物。尽管PipPhos的结果也不尽理想，但基于BINOL骨架的该类配体具有良好的可修饰性。经过课题组研究人员的努力，发展的3,3’位连有1-萘取代基的亚磷酰胺配体L5e可实现对目标化合物的高对映选择性合成。 作者采取了进一步的措施以降低副产物的含量，同时提升目标反应的产率和立体选择性：降低乙酸铵的用量；添加对甲苯磺酸以促进两个亚胺中间体的生产，同时降低中间体和产物对催化剂的抑制作用；提高反应物的浓度。经过一系列的努力，目标产物的产率、非对映选择性与对映选择性可以分别提高到88%、55：1和96%。 在最优条件下，作者对底物范围进行了考察。结果表明，此催化体系对于常规取代基具有较好的兼容性，均能以高对映选择性得到目标产物。但该催化体系对大位阻的苯环邻位取代底物以及脂肪酮类化合物效果不佳。 在该工作中，常明欣课题组以芳香酮与铵盐作为起始原料，采用连续的双不对称还原胺化的策略直接构筑具有C2对称轴的手性二级胺。该体系是首例兼容无机铵盐与有机胺两种不同胺源的不对称还原胺化反应，拓展了该反应在手性胺类化合物合成领域中的应用。 论文信息： An Iridium Catalytic System Compatible with Inorganic and Organic Nitrogen Sources for Dual Asymmetric Reductive Amination Reactions Zhaofeng Gao, Jingwen Liu, Haizhou Huang, Huiling Geng, Mingxin Chang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202112671
