on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">类固醇是仅次于抗生素的第二大上市药物，作为抗炎药、抗癌药、抗过敏药、合成代谢药、利尿剂和避孕药等在医学和健康领域有着广泛的应用。甾体药物的生理活性取决于它们的结构，即在甾体核心的区域和立体选择性位置上官能团的类型和数量。因此，制备甾体药物需要在甾体底物的核心上进行特定修饰，例如羟基化、脱氢/还原、酯化、甲基化、卤化和甲氧基化。然而，由于类固醇结构中C-H键大都是惰性的，对其修饰具有挑战性，主要依赖于能量密集的多阶段化学反应，这些反应通常操作复杂、效率低且不利于环境。去甲雄三烯醇酮（Trenbolone）是一种雄激素类固醇的多功能合成代谢剂，它的合成依赖于对雌二醇-4,9-二烯-3,17-二酮核心修饰的四步化学合成。近期，湖北大学李爱涛团队设计了一种两步化学-酶策略，包括生物催化一锅法对雌二醇-4,9-二烯-3,17-二酮的C11羟基化和17β-酮还原。在该策略中，主要利用计算设计的工程化P450单加氧酶以及合适的17酮甾体还原酶，生成11α-OH-9(10)-脱氢雄酮中间体，然后进行化学脱水形成C11-C12双键，生成去甲雄三烯醇酮。
图片来源：ACS Catal.
为了获得高活性以及对C11选择性羟化的P450酶，通过对P450酶进行分子动力学模拟，揭示水分子在底物识别和类固醇靶向羟基化中的关键作用，并筛选出高活性高化学选择性的P450酶。
图片来源：ACS Catal.
此外，该研究还进一步进行酯化反应以制备已广泛用于兽药的Trenbolone acetate。结果表明，这种方法实现了甾体药物Trenbolone和Trenbolone acetate接近克级的化学区域和立体选择性合成，分离产率可达到83−91%，显示出巨大的工业应用潜力。
图片来源：ACS Catal.
参考文献：A Chemoenzymatic Strategy for the Synthesis of Steroid Drugs Enabledby P450 Monooxygenase-Mediated Steroidal Core Modification
ACS Catal. 2022, 12, 2907−2914
原文作者：Yaqin Peng,¶ Chenghua Gao,¶ Zili Zhang, ShijieWu, Jing Zhao,* and Aitao Li*
