on style="white-space: normal; text-align: justify; text-indent: 2em;">通过共价交联方法结合的环肽通常具有独特且稳定的三维 (3D) 结构，这对其特异性靶标结合能力和蛋白水解稳定性至关重要。其中，富含二硫键的肽 (DRP) 是在植物和有毒动物中发现的最重要的环肽，如芋螺毒素、胱氨酸结和三指毒素等。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
另一方面，天然 DRP 也是配体和药物开发上的重要指标。基于 DRP 的疗法开发面临的障碍之一是在氧化折叠过程中难以处理天然 DRP 及其衍生物的二硫键配对。而今尽管已经有许多研究致力于解决DRP 的氧化折叠问题，但仍存在许多具有新结构和功能的 DRP，其会显着干扰氧化折叠途径，并导致乱序二硫键的形成。如难以被核糖体翻译的非典型氨基酸 [青霉胺 (Pen)]，就极大地阻碍了这些 DRP 的进一步开发和应用。最近，山东大学的尹贻贞教授和厦门大学的吴川六教授在J. Am.Chem. Soc.上发表了一种非典型二硫键导向基序的设计方法，并合成了非经典的二硫醇基序，使其带有类似于 Pen 硫醇的空间受阻硫醇基团，并以此从中指导肽折叠成特定的双环和三环结构。
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该研究使用的这些双硫醇基序可以通过与遗传密码重编程集成的市售 PURE 系统进行，并以核糖体方式掺入肽中。
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且他们也从中首次实现了具有两个非规范和正交二硫键的双环肽的体外表达。
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此外，该研究还进一步构建了一个由mRNA编码的双环肽库，并成功筛选出对蛋白质具有纳摩尔亲和力的新型双环肽配体。
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总之，该研究提供了一种通用且稳健的方法，可实现用于具有非天然肽衍生的新结构和功能的 DRP，这将有利于多肽药物开发领域的研究进展。
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参考文献：Design and Ribosomal Incorporation of Noncanonical Disulfide-Directing Motifs for the Development of Multicyclic Peptide Libraries
J. Am. Chem. Soc. 2022, jacs.2c00216
原文作者：Huilei Dong,§ JinjingLi,§ Hongtan Liu, Shuaimin Lu, Junjie Wu, Youming Zhang, Yizhen Yin,* YibingZhao, and Chuanliu Wu*
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c00216
