短链长胍基化聚（2-噁唑啉）展现高效抗耐药真菌感染治疗效果

侵袭性真菌感染在免疫功能低下人群中具有高发病率和高死亡率，给人类健康带来严重威胁。目前，全球范围内侵袭性真菌病的死亡率已超过疟疾和乳腺癌，甚至达到与肺结核和艾滋病相当的水平。然而，临床可用抗真菌药物种类少、药物副作用严重以及耐药性迅速出现和传播等严重限制了真菌感染的治疗选择，大大降低了临床治疗成功率。因此，迫切需要开发新型高效抗真菌剂。但真菌和哺乳动物细胞的相似性导致抗真菌药物的开发相比于抗细菌药物更具挑战性。

华东理工大学刘润辉教授课题组前期研究首次发现聚（2-噁唑啉）可以作为新一类的功能性多肽模拟骨架结构，并以侧链氨基功能化的聚（2-噁唑啉）模拟宿主防御肽获得高效抗耐药细菌聚合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6412-6419）。在前期工作的基础上，华东理工大学刘润辉教授课题组受细胞穿透肽启发，通过模拟宿主防御肽设计了一种短链长的胍基功能化聚（2-噁唑啉），能够有效穿透真菌细胞膜从而杀死真菌，实现了体外高效的选择性抗真菌功能和体内出色的抗耐药真菌感染治疗效果。

通过设计合成一系列不同链长的胍基化聚（2-噁唑啉），发现短链长聚合物PGOx₁₀作为优选化合物，在体外对多种耐药真菌均表现出高效的抗菌性能（MIC = 0.39~0.78 μg/mL）与可忽略不计的毒性（HC₅₀ > 2000 μg/mL，IC₅₀ > 400 μg/mL）。该化合物兼具快速杀菌性质，且连续使用聚合物刺激真菌未发现获得耐药性。

机理研究中发现优选的胍基化聚（2-噁唑啉）PGOx₁₀能够有效穿透真菌细胞膜进入真菌细胞内部，进一步破坏真菌细胞器的完整性，导致真菌死亡。此外，PGOx₁₀难以穿透进入哺乳动物细胞。这些研究结果均进一步支持和解释了胍基化聚（2-噁唑啉）高选择性抗真菌性能和低耐药性风险的优势。

最终，优选胍基化聚（2-噁唑啉）在小鼠真菌皮肤擦伤感染模型、眼角膜感染模型以及系统感染模型中都表现有效的抗感染治疗效果，显著降低了感染部位的菌落负荷，减少了菌丝入侵的严重程度，并展现出优异的体内生物相容性和安全性。该工作为对抗耐药真菌感染提供了有潜力的候选化合物，同时对设计新型高效选择性抗真菌化合物提供了一种新策略。