核苷是核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）的基础组成部分，因此其类似物在抑制病毒和肿瘤复制方面具有优异的效果。而酰基取代的核苷除了具有独特的生物活性之外，也是合成一系列核苷衍生物的关键中间体，在药物化学中扮演着及其重要的角色。然而由于核苷上羟基（-OH）和氨基（-NH2）具有类似的亲核反应活性，一般的酰基化方法需要多步的保护-脱保护反应。与此相对的，化学选择性的酰基化反应只需要一步就可以得到所需的核苷衍生物，因而更加经济和高效。但是相关报道主要集中于简单的氨基醇化合物，对于含有氨基和羟基的复杂天然产物的化学选择性酰基化仍然极少被探索。
近日，美国耶鲁大学（Yale University）Miller教授与武田制药（Takeda Pharmaceuticals）全球研发中心合作发展了一种简单并且高效的方法，在添加一种便宜并常用的催化剂 4-二甲氨基吡啶（DMAP）的条件下（条件A）以超过99:1的化学选择性对羟基进行酰基化反应得到酯基核苷衍生物；而在不使用任何催化剂的条件下（条件B）以最高1:99的选择性对氨基进行酰基化的得到酰胺基核苷衍生物。该反应条件温和，使用的化学试剂也十分方便易得，并且适用于一系列核苷和核苷酸衍生物。值得一提的是，作者成功使用此方法得到了手性氨基酸和多肽修饰的核苷酸衍生物，表明此反应在合成药物活性中间体上具有很强的应用潜力。 通过一系列机理研究，作者解释了化学选择性产生的原因。在添加4-二甲氨基吡啶（DMAP）作为催化剂时，催化剂与酰基化试剂会形成酰基-DMAP阳离子中间体，而其抗衡阴离子起到碱的作用，优先剥除酸性较强的羟基氢质子，因而得到酯基产物；在无催化剂条件下，自身亲核性较强的氨基则优先被酰基化试剂进攻得到酰胺基产物。 本工作为制药工业界中的一个实际问题提供了简单且高效的解决方法，同时也从学术方向对反应机理进行了研究，为后续的复杂天然产物的选择性修饰提供了新的思路。 论文信息 Chemoselective Acylation of Nucleosides Yu Tang, Rebecca L. Grange, Oliver D. Engl, Scott J. Miller Chemistry – A European Journal
