蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）是一种通过泛素蛋白酶体降解靶蛋白的一种新技术，在难成药靶点和耐药靶点的治疗中具有显著优势；其结构包括三个部分：一个E3连接酶配体和一个靶蛋白配体有一个Linker结构对两者进行连接。PROTAC介导的靶蛋白与E3连接酶形成的三元复合物（E3连接酶：PROTAC：靶蛋白）是其发挥功能的前提。然而，传统PROTAC技术由于组织选择性不高，造成对正常组织和器官的损伤以及高浓度下产生的钩子效应（高PROTAC浓度下，形成的三元复合物E3连接酶：PROTAC：靶蛋白的浓度下降，而倾向于形成二元复合物）限制了其临床应用。目前，小分子PROTAC通过修饰靶向单元，优化linker以及增加E3连接酶和靶蛋白间协同性来减弱选择性不高和钩子效应的影响，但仍面临开发困难的障碍。

近日，国家纳米科学中心王浩研究员、安红维副研究员及哈尔滨医科大学附属肿瘤医院徐万海教授合作，发展了一种肿瘤细胞内原位构建的多肽自组装PROTAC，其原位形成1D拓扑结构，可与E3连接酶与靶蛋白形成中心辐射式蛋白降解网络，以实现靶蛋白浓度依赖的高效降解。

基于课题组前期发展的“体内原位自组装”纳米技术，可实现在体内原位构筑具有可控性、相容性和功能性的纳米拓扑结构。在该项研究中，作者首先构建了可在肿瘤细胞内催化偶联的两个多肽基PROTAC前体分子，在肿瘤细胞高GSH浓度环境下，两前体分子偶联形成PROTAC单体同时加速原位自组装过程，形成线性Nano-PROTAC拓扑结构。

作者通过实验和理论计算证明，该Nano-PROTAC形成的纤维组装体具有可控靶蛋白和E3连接酶配体间距，使其与多个E3连接酶、靶蛋白结合形成多元复合物（E3连接酶：Nano-PROTAC：靶蛋白）且具有蛋白间相互作用，这是该Nano- PROTAC体系实现抗钩子效应的高效蛋白降解的结构基础。

作者在利用免疫印迹法Western Blot (WB) 在EGFR和AR两个靶蛋白中验证了该Nano-PROTAC设计策略的有效性，可以实现在细胞水平浓度依赖（抵抗传统小分子的钩子效应）、长时间、高效率的靶蛋白降解。

在活体水平上，作者在EGFR和AR两个靶蛋白体系中验证了该Nano-PROTAC设计策略可实现剂量依赖（抵抗传统小分子的钩子效应）的蛋白降解并实现剂量依赖的肿瘤抑制。

综上所述，该多肽自组装PROTAC引入了肿瘤细胞内特异性原位构建的策略，其形成的纳米结构结合E3连接酶、靶蛋白进而形成中心辐射式降解网络，这对于克服传统小分子PROTACs的脱靶副作用和钩子效应具有巨大的潜力。这种多肽自组装PROTAC为PROTACs的精准构建提供了一个可推广的平台，并为推进其临床应用转化提供了新思路。