用于药物靶标识别的可光照释放的噁二唑烷类化合物

分享一篇发表在JACS上的文章，文章题目为“Oxadiazolines as Photoreleasable Labels for Drug Target Identification”。本文通讯作者为诺华公司的一位研究员Corentin Bon。

光亲和标记（photoaffinity labeling, PAL）是一种重要的用于研究各种相互作用的化学生物学工具，它在药物发现方面有十分广泛的应用。该方法主要依赖于带有光敏基团的配体在光照下释放出活性中间体，然后迅速与附近的氨基酸发生共价反应，从而绘制非共价小分子与蛋白相互作用的图谱。PAL中常用的功能基团包括双吖丙啶、二苯甲酮、2-芳基-5四唑等，这些基团各有优缺点。重氮化合物最近作为共价蛋白修饰剂受到一定关注，有研究人员发现，1,2,4-噁二唑烷在紫外照射下可以释放活性的重氮化合物，受此研究启发，作者假设可以通过噁二唑烷在紫外照射下便捷地产生活性重氮化合物，后续用于蛋白标记。

基于此假设，作者合成了一系列噁二唑烷化合物，它们分别带有用于进一步衍生的羟基、氨基、羧基、甲磺酸基，且它们均带有用于富集的炔基。作者将一些已知的抑制剂与合成的噁二唑烷类化合物偶联合成对应的PAL探针，表明噁二唑烷类基团可以耐受多种反应条件。将BRD蛋白和BET蛋白的已知抑制剂JQ1与噁二唑烷基团偶联得到化合物6，作者用它作为模型研究了噁二唑烷类探针在水溶液中的稳定性及反应的氨基酸的偏好性，发现化合物6暴露在水介质中10 min之后便有超过50%的化合物发生了水解反应，化合物6倾向于与K、D、E优先反应，其次是C、Y，这与之前的PAL基团都不太一样。紧接着作者使用荧光胶实验验证了噁二唑烷类探针在光照条件下选择性地标记靶蛋白。最后，作者选择了JQ1衍生的化合物6和一种HDAC抑制剂伏立诺他衍生的探针7验证了它们在蛋白质组中的选择性，定量蛋白质组实验表明这两种探针均可以捕捉到JQ1和伏立诺他的已知靶点，说明噁二唑烷功能基团的引入并没有干扰配体与靶标的结合。