去泛素酶靶向的嵌合体介导抑癌性E3连接酶稳定的肿瘤治疗策略

分享一篇发表在JACS上的文章，标题为“Deubiquitinase-Targeting Chimeras Mediated Stabilization of Tumor Suppressive E3 Ligase Proteins as a Strategy for Cancer Therapy”，通讯作者有两位，一位是来自美国西奈山治疗发现中心的Jian Jin，研究方向包括发现靶向致癌蛋白的抑制剂或降解剂；另一位是来自哈佛大学医学院的魏文毅教授，研究方向包括细胞内泛素化和磷酸化与肿瘤发生的关系。

以PROTAC技术为代表的靶向蛋白质降解技术为降解疾病相关蛋白提供了有力的工具，与此相对的靶向蛋白质稳定（targeted protein stabilization）技术也是一种强大的治疗策略，可以通过使蛋白质稳定治疗蛋白质降解相关的疾病，然而，去泛素酶靶向的嵌合体（deubiquitinase-targeting chimera, DUBTAC）技术仍不成熟，只有少数几种蛋白通过该技术被稳定。因此，作者在这项研究中，通过连接子将E3连接酶配体与去泛素酶OTUB1的小分子配体偶联，开发了一种与PROTAC相对的“PRO-DUBTACs”平台，通过稳定抑癌性的E3连接酶，VHL和KEAP1达到肿瘤治疗的目的。

作者首先基于在肿瘤中下调的抑癌性E3连接酶VHL进行了PRO-DUBTAC分子设计。作者将VHL的配体VH032与去泛素酶OTUB1的配体MS5105结合，并优化了二者连接子的结构，构建了VHL-DUBTAC分子用于VHL的稳定。后续实验证明，VHL-DUBTAC可以在不影响VHL的mRNA水平的情况下增加VHL蛋白的水平，证明VHL-DUBTAC分子确实可以增加VHL蛋白本身的稳定性，从而提高其丰度，并降低其底物HIF-1α的水平。并且，该过程依赖于VHL-DUBTAC-OTUB1三元复合物的形成。细胞实验证明，VHL-DUBTAC分子的处理可以抑制肿瘤细胞Hela的生长。