盐酸右哌醋甲酯的合成

右哌醋甲酯盐酸盐（Dexmethylphenidate Hydrochloride/Focalin^TM）是一种中枢神经系统兴奋剂。其赤式结构药理活性比苏式结构更高，因此被用于治疗注意力缺陷症和多动症。该药由美国新基（Celgene）公司研制，由瑞士诺华（Novartis）公司申请并于2002年获美国FDA批准上市。

右哌醋甲酯盐酸盐的手性合成方法路线如下：

哌可啉酸1和Boc酸酐反应，得到N-Boc保护的哌可啉酸2，该步将化合物1结构的活性反应点（仲胺）钝化，为后续的step2酰胺化做准备，避免自身酸胺缩合副反应。

step2中，中间体2以二氯甲烷作溶剂，与N，O-二甲基羟胺在BOP缩合剂帮助下进行酸胺缩合反应，以93%高收率得到酰胺中间体3。

3中间体的酰胺羰基在苯基锂试剂的亲核反应下生成了产物中间体4。

Step4是一步wittig反应，即有机酮化合物在磷叶立德作用下生成烯烃。该步反应中，甲基三苯基磷溴化物在亲核试剂叔丁醇钾作用下生成了膦叶立德。磷叶立德P=C结构碳端呈现负电性，具有亲核性，进攻中间体4的羰基，经过[2+2]四元环加成过渡态生成目标产物中间体5和副产物三苯基氧磷。

Step5-6为硼氢化氧化反应，烯烃双键与硼烷络合后经过过氧化物氧化制备醇的反应。甲硼烷是性质非常活泼的气体，单质以较稳定的乙硼烷二聚体形式存在，为了方便应用，市售的硼烷试剂，一般都是制备成一定浓度的四氢呋喃或二甲硫醚溶液。因为甲硼烷结构中的硼（B）缺点子，可以与四氢呋喃和二甲硫醚溶剂中的氧和硫进行络合，使其在溶液中能够稳定存在。当甲硼烷中缺点子的硼遇到烯烃双键后，会与烯烃Π键络合发生硼氢化反应，理论上，一分子的甲硼烷可以和三分子的烯烃双键发生络合硼氢化。与烯烃双键发生硼氢化后的硼烷可进一步和过氧根负离子进行络合，并在此基础上进行硼烷烷基迁移，生成硼酸酯中间体，硼酸酯在碱性水溶液中发生水解，最终生成醇。烯烃硼氢化氧化反应生成醇遵循反马氏规则，即羟基加在取代基少的碳原子上。

中间体5经过硼氢化氧化之后，得到赤式（右旋）和苏式（左旋）两种光学构型的中间体6和7。由于赤式（右旋）构型合成得到的右哌醋甲酯盐酸盐的生理活性更好，所以目标药物优选结构6进行进一步的醇氧化，合成羧酸。

PDC是一种铬酸酐的吡啶盐，是一种高效的氧化剂，不同条件下可以将醇氧化为醛酮和羧酸。在N,N-二甲基甲酰胺溶剂（DMF）中，PDC可以将伯醇氧化为羧酸。

PDC是一种中性的氧化剂，其在氧化过程中一般不会对烯烃双键和酸性敏感结构产生影响。但是，PDC在氧化过程中会生成黑色的二氧化铬（CrO₂），有可能会吸附包裹产物，从而不便后处理，影响收率。一般可以向反应中添加硅胶、硅藻土和分子筛来吸附生成的二氧化铬，改善反应收率和后处理。由于PDC氧化剂中含有重金属铬，使用PDC不可避免地会引入重金属，对人体产生潜在地健康危害，所以在药物合成中，PDC氧化被其他的氧化方法所取代。

6经过PDC氧化后生成地羧酸中间体和重氮甲烷反应，将羧酸甲基化，生成甲酯结构。