论文DOI：10.1038/s41929-020-0474-5
手性醇是一类重要的化合物，在手性药物、农药、香料、液晶材料合成中被广泛应用。酮不对称催化氢化是合成手性醇分子单一对映体的最直接方法，然而双烷基酮的不对称催化氢化一直缺少高效手性催化剂，成为一个长期的难题。周其林课题组通过设计新型手性螺环催化剂，攻克了这一难题。在不对称催化中，获得优异对映选择性的关键在于手性催化剂。对于芳基烷基酮的不对称氢化，很多手性催化剂都表现出高活性和高对映选择性。但是双烷基酮的不对称氢化至今没有高效手性催化剂，其主要原因是由于双烷基酮的羰基上两个取代基的体积和电性差异很小，同时烷基取代基又缺少与手性催化剂的次级相互作用，手性催化剂很难识别羰基的两个潜手性面，因而无法控制对映选择性。在生物体内，醇脱氢酶由于其具有复杂精细的三维结构，在催化活性中心附近形成两端尺寸不同的手性口袋，能够识别双烷基酮两个烷基位阻的微小差异，因而在酮的还原反应中往往具有较高的对映选择性。受此启发，南开大学周其林课题组设计出一类全新的手性螺环膦-氮-膦配体铱催化剂。这个催化剂的配体非常拥挤，在催化活性中心附近形成了两端尺寸不同的手性口袋，因而能够高对映选择性地氢化双烷基酮化合物（图1）。首先作者合成了一系列带有不同取代基的手性螺环膦-氮-膦配体及其铱催化剂（图2）。令人意外的是，带有两个负氢的金属铱催化剂(R)-Cat1具有优异的稳定性，它可以通过柱层析分离纯化，在空气中保存三个月后仍然具有同样的反应活性和选择性。▲图2 手性螺环膦-氮-膦配体及其铱催化剂(R)-Cat1
作者评价了双烷基酮底物的适用范围，发现在最优反应条件下各种长链烷基甲基酮（这是最重要的一类底物）均可以取得很高的对映选择性（up to 99.7% ee），即使最具挑战性的底物甲基乙基酮也可以得到90% ee的对映选择性（图3）。反应具有良好的官能团耐受性，说明在合成上有广泛的应用前景。除链状烷基酮外，其它类型的酮如环烷基甲基酮、远端带有芳环和杂芳环的酮均可以得到优秀的对映选择性。催化剂(R)-Cat1具有很高的催化活性（催化转化数达到4300）和稳定性（循环使用6次，催化活性和选择性保持不变）。作者进一步将反应扩展至环状酮氢化，发现催化剂(R)-Cat1同样具有优秀的催化活性和对映选择性（图4）。他们使用0.1%催化剂对哌啶-3-酮进行了克级规模的氢化实验，以高收率和对映选择性得到手性哌啶-3-醇，该手性醇是生产新型抗癌药Ibrutinib的重要原料（Ibrutinib在2019年的销售额达到80亿美元）。催化剂(R)-Cat1对于甾体酮的不对称氢化也具有优秀的非对映选择性。氢化产物甾体醇具有丰富的生物活性，被广泛用于手性药物研发。作者还研究了二酮化合物的不对称氢化，发现催化剂(R)-Cat1不但具有很高的对映选择性，并且能够选择性地氢化脂肪酮，而保留分子内的芳基酮，这是其它催化剂很难做到的（图5）。作者对催化剂(R)-Cat1的单晶结构进行了分析和DFT计算研究，发现配体两个磷原子上的取代基和刚性的螺环骨架在金属铱中心周围行成了一个非常拥挤的手性口袋（图6）。当双烷基酮底物（以甲基乙基酮为例）进入到这个手性口袋时，体积较小的甲基倾向于进入手性口袋较为拥挤的一端，反应通过过渡态TSR进行，得到R构型产物，这与实验结果是一致的。南开大学周其林课题组通过仿生催化剂设计理念，设计合成了一类全新的手性螺环膦-氮-膦三齿配体及其铱催化剂，实现了双烷基酮的高对映选择性不对称催化氢化，解决了不对称氢化领域的长期难题，也为解决双烷基和双芳基底物的其它不对称反应提供了一个新的策略。论文发表在Nature Catalysis上，南开大学博士生张丰华为文章第一作者 (文章题目：Enantioselective hydrogenation of dialkyl ketones；文章链接：https://www.nature.com/articles/s41929-020-0474-5
