论文DOI：ACS Catal. 2020, 10, 7207−7215；https://dx.doi.org/10.1021/acscatal.0c02109 手性亚砜作为一类重要的官能团被广泛应用于不对称催化和药物化学领域。本文采用对映选择性去对称化和平行动力学拆分的策略，通过对非手性Cp配体和手性羧酸配体的理性设计，实现了Ir（III）催化的亚砜导向的不对称C–H酰胺化反应，高效地构建了亚砜手性中心。同时，手性酰胺化亚砜产物经过简单的衍生化，可以得到一系列双齿和三齿配体，有望在不对称催化领域获得应用。发展新型对映选择性C–H键官能化反应是现代合成化学最吸引人的目标之一。在过去的十年中，尽管过渡金属催化C–H键活化已经取得了令人瞩目的进展，但对映选择性的C–H键官能化仍处于起步阶段，设计更高效的手性金属催化剂以及开发新的成键模式方兴未艾。在已有的方法中，Pd（II）和Rh（III）脱颖而出，成为通过协同金属化–去质子化（CMD）历程进行“inner–sphere”型对映选择性C–H键活化的优势催化剂。与第五周期的Pd（II）和Rh（III）相比，处于第六周期的Ir（III）对C–H键活化通常表现出很高的活性，但令人奇怪的是，Ir（III）催化的“inner–sphere”型对映选择性C–H键官能化却鲜有报道。以对映选择性C–H键官能化为手段高效构建杂原子手性中心是我们课题组的研究方向之一。发展亚砜导向的Ir（III）催化的不对称C–H键官能化反应，不仅可以推动C–H键官能化研究领域的发展，也可以为手性亚砜化合物的合成提供新的思路。本文的首个难点在于了解亚砜与Ir（III）的配位形式和如何实现C–H键金属化。我们以二苄基亚砜为模板底物，通过一系列的当量反应尝试，分离得到了双C–H键活化的5,5’-并环有机金属中间体Ir-I，单晶结构证明Ir（III）与亚砜中的S原子配位（图1a）。在证明了C–H键金属化以CMD历程进行的可行性之后，我们设计了相应的对映选择性官能化反应，其中立体选择性的控制将是最大的挑战（图1b）。▲图1. 亚砜导向的Ir（III）催化的对映选择性C–H官能化反应设计。
我们以二苄基亚砜1a为底物，对其酰胺化反应条件进行探索优化。通过对非手性Cp配体和手性羧酸配体的理性设计，确定了Cp*tBu和N-Piv-Me-Pro的最佳配体组合（图2）。▲图2. 双配体协同控制的Ir（III）催化的对映选择性C–H酰胺化反应。
在最优条件下，我们考察了反应的底物适用范围，结果显示该反应对各类不同电性及位置的官能团均表现出良好的耐受性（对称亚砜80%–97% ee；胺源84%–97% ee，图3），通过产物3g和3l的单晶结构确定了亚砜S原子手性中心的绝对构型。对于不同类型的非对称亚砜底物，该反应可以通过平行动力学拆分顺利进行，生成两种不同的手性酰胺化亚砜产物（图4）。机理方面，KIE实验和DFT理论计算表明C–H活化是反应的决速步，也是决定产物立体化学的关键步，ΔΔGR-S≠ = 2.6 kcal/mol表明生成S构型产物的过渡态TS_S能量更低，与实验结果吻合（图5）。最后，我们对反应进行了克级放大和产物转化，得到的衍生产物将有希望作为手性双齿和三齿配体应用于不对称催化反应中（图6）。综上，我们发展了一种亚砜导向、Ir（III）催化、非手性Cp配体和手性羧酸配体协同控制的对映选择性催化C–H酰胺化的合成方法，通过该方法我们能够迅速高效地构建亚砜手性中心，为Ir（III）催化不对称C–H官能化的发展和手性亚砜类化合物的合成提供了新思路。何川博士，副教授，课题组长。2008年本科毕业于武汉大学化学与分子科学学院。随后继续在武汉大学化学学院攻读有机化学博士，导师雷爱文教授。2013年博士毕业后，加入英国剑桥大学化学系Matthew Gaunt教授课题组从事博士后研究，并在2015年获得玛丽居里奖学金。2018年加入南方科技大学化学系开展独立研究工作。迄今为止，发表论文19篇，其中第一作者/通讯作者14篇，包括Chem 1篇，J. Am. Chem. Soc. 3篇，Angew. Chem. Int. Ed. 5篇，ACS Catal. 1篇，Chem. Sci. 1篇，Chem. Commun. 3篇，论文他引2000余次；参与撰写book chapter 3篇；国家发明专利3项。目前课题组围绕发展新型不对称催化反应高效构建杂原子中心手性，开展了一系列系统的研究工作，已经有了充分的积累和良好的结果。我们非常欢迎具有科研理想、创新能力、勤奋努力的同学和有志之士加入本课题组，共同奋斗和成长。实验室主页：http://faculty.sustech.edu.cn/hec/；
来源：研之成理
