亚甲基环丙烷轴手性骨架的可控构筑与立体转化新策略

轴手性作为一类独特的手性形式，在诸多天然产物、药物分子以及配体设计中都扮演着不可替代的角色。我们熟知的2,2’-联萘类化合物和1,3-二取代的烯烃（如烯炔）是最常见的轴手性骨架，在不对称催化与手性转移中大放异彩。然而，除了这些已被广泛研究的范例之外，仍有许多结构新颖却未被充分开发的轴手性分子亟待探索。

其中，亚甲基环丙烷（methylenecyclopropane, MCPs）作为一类张力极高的小分子，其结构中同时包含高能的外环双键与三元环结构，理论上能够在反应中实现优异的轴向-中心手性转移。然而，由于其构筑的挑战性，尤其是如何以催化不对称方式高效合成这类轴手性MCPs，长期以来鲜有突破。目前文献中仅报道了一例通过钯催化炔烃与降冰片烯反应合成轴手性MCP的反应，适用底物范围极其有限。

因此，发展一套普适性更高、结构多样性更广泛的催化体系，实现对轴手性MCPs的构建，既是对不对称催化合成能力的挑战，也是对轴手性反应性理解的拓展。

图片来源：JACS

本研究发展了一种具有广泛适用性和高对映选择性的催化方法，合成轴手性亚甲基环丙烷类化合物。作者选用了1,1-二氯烯烃作为乙烯叉碳（vinylidene）前体，在Co(I)络合物催化下，与一系列Z-型烯烃发生还原[2+1]环加成反应，从而构筑轴手性MCP骨架。该策略绕开了传统反应中对高能羰烯试剂的依赖，具有良好的安全性和原子经济性。

在具体操作中，作者首先通过配体筛选确定了含4-位甲氧基修饰的PyBox衍生物为最佳手性诱导剂，随后通过系统考察不同类型的烯烃与1,1-二氯烯烃底物的反应性能，确立了该方法对芳基、杂环、脂肪族以及环烯烃的普适性。优化条件下，所得到产物的对映选择性可高达99% ee，并能通过X-ray晶体学确证其绝对构型。

进一步地，作者通过密度泛函理论（DFT）计算对手性诱导来源进行解析，构建了基于PyBox配体四象限位阻模型的立体选择性解释体系。通过分析烯烃进攻钴-乙烯叉中间体的不同轨迹，揭示了不同象限路径的能垒差异，这些结果成功解释了不同底物所体现出的对映选择性差异。

图片来源：JACS

本研究不仅在催化不对称合成领域中拓展了轴手性分子的边界，更为亚甲基环丙烷这一独特骨架的合成与转化提供了全新的策略。相较于传统基于羰烯（如二氮烷）参与的环丙烷化方法，此方法以更温和、更可控的乙烯叉碳单元作为反应活性中间体，在避免爆炸性试剂使用的同时实现了对映纯产物的高效构建。

值得注意的是，这些新颖的MCP结构不仅在构型上具有高张力与三维结构复杂性，还能通过烯烃加成、三元环开环或扩环等路径实现轴向-中心手性转移，进而构建一系列具有手性中心的新分子。这种“轴手性储能器”式的分子策略为不对称合成领域提供了极具启发性的构筑理念。尤其是作者展示的几种代表性手性转移反应，如Pd催化加氢构建all-cis环丙烷、环氧化重排生成环丁酮、以及通过Co催化插入反应获得烯酮结构等，均在保持高ee值的基础上实现了结构深度转化，表明这些轴手性MCP衍生物具备优异的结构多样性拓展潜力。