近日，瑞士苏黎世联邦理工学院Carreira教授课题组在 Angewandte Chemie International Edition上在线发表了关于吡啶甲酰胺导向的Pd催化非活性烯烃的C-H炔基化反应的最新研究工作（DOI:10.1002/anie.202000935）。
共轭1,3-烯炔作为重要的结构单元广泛存在于天然产物和药物分子之中。传统的合成方法包括炔的二聚，Sonogashira偶联或者Suzuki-Miyaura偶联等。尽管已经报道了很多有关金属催化的C-H活化反应，但是在三取代、四取代的烯烃以及其前体的制备过程中，立体选择性的控制仍然是一大难关。作者课题组在前期研究的基础上，提出了一种以顺式烯烃为原料，吡啶甲酰胺导向的金属Pd催化的C-H官能化反应，用以制备单一构型的1,3-烯炔结构单元（Scheme 1）。
Pd催化的C-H炔基化作为一类重要的有机反应被广泛应用于芳香烃和饱和烷烃的结构修饰，而烯烃的炔基化反应局限于电子活化的底物，如烯酮和丙烯酰胺。选择性的非活性烯烃的C-H炔基化反应因为烯烃和炔可能发生其他潜在的副反应，如烯烃E/Z异构化、烯丙基官能化和分子内的核钯化反应等，导致相关的研究报告较少。尽管Zhao和Sarpong课题组报道了几例烯烃经內型-金属环状中间体实现炔基化的反应，但是由于底物的局限性，并没有解决E/Z异构化的问题。作者课题组在前期研究和相关计算的基础上，提出了一种可能的外型-金属环状催化系统，用以立体选择性的制备单一构型的1,3-烯炔类化合物。
作者首先选取1a和3作为底物，对反应条件进行了优化筛选。在这一过程中，作者发现溶剂对产物的构型有着很大的影响，并最终确定最佳反应条件，催化剂为5 mol% Pd(OAc)2，1-金刚烷甲酸 20 mol%，K2CO3 2.0 equiv.，乙腈为溶剂，在100 ℃下反应6小时，即可以84%，20:1 E/Z的收率得到目标产物。
作者随后又对反应的适用性进行了进一步的研究，在标准反应条件的基础上作了一定的调整，测试了不同的烯烃和炔类底物。如Scheme 3所示，反应按照6-exo-钯环中间体进行，R取代基为不同芳烃和脂肪烃均可以很好的反应；环戊烯和环己烯也可以很好的进行反应，证明取代基在近端烯丙基位置的耐受性很好；除此之外，改变导向基团和烯烃中间链的长度和种类，均可以较高的收率得到目标产物。如Scheme 4所示，通过更换底物，反应可以按照6-endo-钯环中间体进行，以较高的收率得到目标产物。如Scheme 5所示，该方法还可以对药物，如抗真菌剂Terbinafine进行结构修饰。
最后，作者又基于产物，进行了结构修饰。如Scheme 6所示，用Zn/HCl处理产物，可以轻松的除去导向基团；用TBAF处理TIPS保护的烯炔可以去除保护基；用m-CPBA处理产物，可以得到烯烃对应的环氧化物；炔上连有甲硅烷基的的产物可以通过Sonogashira偶联进行修饰。
总结一下，作者发现了一种区域选择性和非对映选择性很好的非活性烯烃C-H炔基化反应，该反应可以制备一系列1,3-烯炔类衍生物，并对脂肪族和芳香族取代基表现出了良好的耐受性。产物上的导向基团和保护基团容易去除，为进一步的结构修饰奠定了基础。除此之外，该方法同样可以用于药物分子的结构修饰，为药物研发提供了帮助。
来源：科学Insinghts
