路易斯碱催化氧杂氮丙啶的扩环反应的一般机理和立体选择性起因

近年来，实验科学家开始采用路易斯碱催化氧杂氮丙啶的扩环反应来合成具有手性的4-恶唑啉酮结构。例如，除去手性路易斯碱催化剂（如氮杂环卡宾和异硫脲）外，叶松研究员课题组报道了使用烯酮和酰氯作为反应底物、Smith课题组报道了使用酸酐和醛作为反应底物去参与实现氧杂氮丙啶的扩环反应。尽管这些实验科学家提供了有指导意义的实验证据，并推测了可能的反应机理，然而此类反应的详细催化反应机理仍有多种可能反应途径需要系统研究，例如氧杂氮丙啶的开环位点问题(如图1所示)，同时其立体选择性起因仍然缺乏的理论上的认知。

图1 路易斯碱（氮杂环卡宾）催化氧杂氮丙啶的可能扩环反应机理

基于此，郑州大学魏东辉教授课题组使用密度泛函理论（DFT）方法系统地研究了该类路易斯碱（以氮杂环卡宾为例，简称为NHC）催化氧杂氮丙啶的扩环反应的可能反应机理和立体选择性起因。该工作从研究饱和醛与氧杂氮丙啶的[2 + 3]环化反应模型的机理出发，揭示了反应发生的通用途径、立体选择性的起源以及NHC催化剂的作用。研究结果表明，反应大致可以分为三个过程(如图2所示)，即催化剂吸附底物醛以形成烯醇盐中间体、氧杂氮丙啶的开环、催化剂的脱附。其中第二个过程为此类反应的立体选择性决定步骤。

图2 计算验证的此类催化反应的通用机理

对该过程的扭曲能计算以及非共价相互作用(NCI)分析发现氢键作用的数量是影响反应立体选择性的关键因素（如图3所示）。针对反应前两个过程的全局反应指数（GRI）分析可以发现NHC催化剂在此类反应中的作用是将具有亲电性的底物醛转化为具有亲核性的烯醇盐中间体，也就是“极性反转（Umpolung）”，而氧杂氮丙啶在第二过程中是作为亲电试剂参与反应的。值得一提的是，GRI分析的结果还发现不同烯醇盐中间体的亲核性强弱可以用来预测不同路易斯碱催化剂的催化效率。