今天给大家分享一篇最近发表在ACS Macro Lett.上的研究进展，题为：Facile Synthesis of Rapidly Degrading PEG-Based Thiol-Norbornene Hydrogels。该工作的通讯作者是来自Indiana University-Purdue University Indianapolis的Chien-Chi Lin。

聚乙二醇（PEG）基水凝胶具有优异的生物相容性、可调的理化性质和适应性的交联机制，在组织工程和生物制造中得到了广泛的应用。PEG基水凝胶通过链末端丙烯酸酯、降冰片烯及马来酰亚胺等官能团的反应交联形成。为使水凝胶可通过水解的方式降解，通常将聚乳酸等可降解聚合物与官能化的PEG共聚，或是引入具有不同水解敏感性的含酯交联剂。

在各种交联方法中，通过巯基和降冰片烯（NB）光聚合制备的PEG基水凝胶被越来越多地应用于药物递送和组织工程当中。多臂PEG降冰片烯可通过与多功能巯基交联剂经由紫外光、可见光或酶促反应引发巯基-降冰片烯{attr}2247{/attr}，交联为理想的网络。在之前的研究中，通常通过降冰片烯酸与PEG羟基或PEG胺反应生成酯键或酰胺键，实现NB基团的功能化，制备PEG-降冰片烯（PEGNB）大分子单体。相比来说，由对水解稳定性差的PEG-酯键-NB交联形成的水凝胶更能够促进人骨髓间充质干细胞的存活、增殖和扩散。

此前，为了由Steglich酯化反应制备水解不稳定的PEG-NB，需通过图1A-I中的繁琐步骤。同时，还存在取代度低、反应耗时长（约5 d）、降冰片烯酸气味刺鼻等问题，这极大地限制了PEGNB大分子单体的广泛应用。

图1. PEGNB_CA水凝胶的合成和表征

因此，作者提出了一种基于降冰片烯碳酸酐（CA）的简便合成策略（图1A-II），在DMAP催化下即可向多臂PEG羟基上引入降冰片烯，得到大分子单体PEGNB_CA。反应取代度高，无需防臭操作，且将合成时间从5 d缩短至2 d。

随后作者测试了巯基-降冰片烯的光凝胶化过程（图1B）。结果表明，该过程凝胶化速度极快（约10 s，图1C）；然而，与传统PEGNB交联水凝胶相比，PEGNB_CA交联的水凝胶在同等聚合物含量下剪切模量始终较低（图1D），表明PEGNB_CA与巯基的反应效率较低，这可能是因为额外的羧基降低了局部pH值。接着作者对比了两种水凝胶的降解过程。如图2B所示，4 wt%的PEGNB-DTT水凝胶在培养8天后部分降解，而由PEGNB_CA交联的水凝胶降解速度比前者快得多。

图2. PEGNB/PEGNB_CA水凝胶的水解降解

同时，PEGNB_CA水凝胶也表现出优异的细胞相容性，有望应用于多种细胞的原位封装。其结构中额外的羧酸还可与多巴胺、酪胺、异丙胺等含胺分子进行二次结合（图3，PEGNB-X），结合后并不影响水凝胶的交联效率，且使酯键稳定性大大降低，水解速率加快。同时，通过与不同的交联剂交联，在固定PEGNB总含量的基础上混合PEGNB-X和PEGNB_CA，可精确调节水凝胶的降解速率。

图3. PEGNB-X的合成

综上所述，作者提出了一种通过碳酸酐合成降冰片烯功能化PEG的简便方案，该方案消除了使用降冰片酸的强烈刺激性气味，同时，PEGNB_CA额外的羧基还可进一步与氨基反应，得到PEGNB-X大分子单体。PEGNB_CA和PEGNB-X易被二硫醇交联成为巯基-降冰片烯水凝胶，实现快速且可调的水解降解过程；同时，其具有较好的细胞相容性，为组织工程应用提供了机会。

作 者：LCY  审 校：ZZC

DOI: 10.1021/acsmacrolett.1c00056

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmacrolett.1c00056