碱金属化合物经常被用作有机合成中化学计量的Brønsted碱或强亲核试剂。其中，已广泛研究了被手性配体修饰的锂化合物并用于不对称反应中。但是，使用其他碱金属物质如钠和钾化合物进行手性修饰的成功例子很少。据推测，这是因为它们的路易斯酸度较低，并且其离子半径大于锂离子的离子半径。但是，它们的反应性很高，特别是在Brønsted碱催化中。传统上已使用手性多齿路易斯碱配体（例如手性冠醚）进行手性修饰，然而，其他有效的方法还尚待开发。本文，东京大学Shu, Kobayashi课题组报道了手性钾盐-钾碱混合聚集体体系在不对称反应中是一种有效的手性钾Brønsted碱催化剂。在该系统中，手性钾盐起手性配体的作用。
亚胺和酰胺的不对称Mannich反应是构建具有光学活性的β-氨基酸的有效手段之一。现存的研究中，只有一些简单的烯醇式的醛、酮（pKa ≤ 30 in DMSO）可以参与到不对称Mannich反应中，但是还没有α位没有吸电子基团的酰胺和酯（pKa 30 in DMSO）的成功例子。本文，作者尝试设计出强碱性手性催化系统与弱酸性的酰胺反应。
首先作者以1a和2a为模板底物对反应条件进行了筛选。发现使用手性冠醚类配体对映选择性很低，作者又测试了一系列的噁唑啉（L07，L1）配体，都没有检测到有产物生成，然而使用钾盐K-L1作为手性配体参与反应以很高的ee值和产率得到了目标产物。并且在条件优化中，作者发现亚胺N-芳基上2-甲氧基基团也是高对映选择性的重要因素之一。
接着，作者对底物进行了拓展。对于亚胺芳基上邻、间、对位带有给电子基团和吸电子基团都能较好地反应。其次，2-萘基和吡啶取代的亚胺类底物也能进行反应，但是使用2-吡啶1s的对映选择性有所下降。烷基取代的亚胺也能较好地反应。
然后作者又对酰胺类底物进行了拓展。但是作者发现使用链更长的酰胺时，使用位阻更小的K-L5代替K-L1反应性会更好。
作者首先除去3aa上的二甲氧基苯基，再进行一个苯甲酰化构型保留地得到了5aa。作者还在酸性条件下得到了构型保持的β-氨基酸6aa。此外，作者进行了克级反应，以97%的产率得到了1.38g的产物。最后，作者还合成了具有β-内酰胺核的胆固醇吸收抑制剂SCH-48462。
作者拿到了中间体的单晶，并进行了DFT计算。结果表明两个钾离子对称地位于L1的两个氮原子之间，并且烯醇位于两个钾离子之间。该复合物的稳定性是由于烯醇钾和K-L1之间存在明显的静电相互作用。这一发现表明，烯醇钾中的K和O原子在不对称环境中被紧密固定。
最后，作者提出了可能的反应机理。KHMDS与K-Box作用形成Ⅰ，Ⅰ作为碱与酰胺作用得到中间体Ⅱ。Ⅱ再与酰胺反应得到产物盐和Ⅲ。通过路径A或者路径B释放出目标产物。
综上所述，本文使用了钾盐噁唑啉配体催化进行不对称Mannich反应，使弱酸性的酰胺类底物也可以发生此类反应，并且有很高的产率和对映选择性。该策略底物普适性广。初步的机理研究和计算表明，K-Box和烯醇钾会相互作用。这种钾盐类配体是前所未见的，作者接下来也会对它应用到其他反应体系中进行研究。
ChiralMetal Salts as Ligands for Catalytic Asymmetric Mannich Reactions with SimpleAmides
https://doi.org/10.1021/jacs.0c13317
