酰胺的定点（α、δ位）脱氟sp3C−H烷基化

偕-二氟烯烃广泛应用于药物化学领域，因为这些化合物作为羰基的等排体，提高了它们的母体羰基同系物的代谢稳定性、生物活性和靶向特异性，在药物发现中提供了新的机会（方案1）。通常，偕-二氟烯烃的制备涉及高活性物种、明确的有机金属物种/或苛刻的条件。虽然在具有预官能化主链的光氧化还原催化领域取得了相当大的进展（方案2，路径a），但在未活化的sp³C上合理且可预测地结合偕-二氟烯烃基序仍然是一个重大挑战（方案2，路径b）。

在众多生物相关分子中普遍存在二级酰胺的驱动下，交叉偶联反应领域激发了人们对设计催化sp³ C−H官能化的兴趣。其中，Rovis和Knowles的开创性工作尤其具有说明性，尽管这些技术为交叉偶联领域带来了新的化学空间，但这些策略在可引入的偶联部分以及在不同sp³C下决定位点选择性模式的能力方面仍处于初级阶段。最近，加泰罗尼亚化学研究所的Ruben Martin教授课题组发展了一种未功能化的sp³C上结合偕二氟烯烃基序的仲酰胺的可切换催化脱氟烷基化（方案2，底部），相关成果发表在JACS上。

首先，作者对条件进行了优化，实验结果表明，NiBr_2·diglyme、L1、K₃PO₄和Ir（dFCF3ppy）2（dtbbpy）PF6（Ir-1）a-s光催化剂在二氧六环中的光催化效果最好，重要的是，甚至没有4a的生成。正如所料，配体的性质对反应的发生很重要，因为PPh₃，2,2′-联吡啶（L2）或在后者（L3，L4）中具有6,6′-取代基的配体对反应性有有害影响（条目2）−5)。同样，对于镍源、光催化剂或除NiBr2·二聚体、Ir-1和K3PO4以外的碱，3a的产率较低（条目6）−9). 重要的是，在没有镍催化剂前体、Ir-1或光的情况下，没有发现任何反应（条目10），而在没有L1（条目11）或K3PO4（条目12）的情况下，结果较差。后一个观察结果尤其值得注意，因为它反对通过氨基自由基的典型碱诱导PCET型途径。

接下来，作者对底物适用性进行了考察，合成了一系列α取代的仲酰胺，如表2所示，在很大程度上是不敏感的空间位阻和电子变化的对位，间位和邻位适当的芳基取代酰胺（3a−3k）。此外，发现该反应在酯（3g）、腈（3h）、杂环（3l）或芳基卤化物（3i）存在下是相容的−3k）。在检测范围内，没有瑞佐木−在后者中观察到了Heck型过程，从而为通过交叉偶联反应进一步功能化留下了充足的空间。15此外，具有卤代烃（3p）、未保护醇（3m）或其硅烷化/酰化类似物（3n，3o）的侧链不构成问题。如3ae所示− 3am，我们的协议可以扩展到除2a以外的三氟甲基化烯烃，而不考虑芳烃主链上的电子和空间环境。甚至苯并噻吩（3am）、嘧啶（3ak）或吡咯（3al）也可以以良好到优异的产率偶联。然而，目前尚不清楚我们的方案是否可以推广到含有与羰基相邻的脂肪族侧链的酰胺。实际上，启用sp3C的能力−后者的H功能化在光化学领域仍然是一个难以捉摸的工作，可能是由于酰胺基容易引发竞争性氢原子转移（HAT）过程−令人欣慰的是，事实并非如此，第三季度−在与3a相同的反应条件下，3ad很容易达到−3便士。如图所示，卤代烷（3t，3w）、酯类（3r，3v，3ac，3ad）、酮类（3z）和无保护脂肪醇（3u）的存在是可以容忍的。含叔胺的基质δ C级−氮端或羰基端的氢键导致了排他反应α功能化（3aa，3ab），因此反对参与酰胺基中间体，否则可能导致竞争性1,5-HAT过程。10,11,14重要的是，我们的脱氟sp3C−允许H烷基化将gem二氟烯烃片段并入衍生自Acepramin、（L）-薄荷醇和/或二氢胆固醇（3ac，3ad）的高级合成中间体中。

在这些结果的鼓舞下，作者设想是否有可能实现δ三氟乙烯−H官能化，从而允许我们在酰胺侧链的不同sp³位点上指定偕二氟烯烃基序的位点选择性结合。虽然早期从1a中选择性地获得4a的尝试失败了，但我们预计酰胺主链上三氟甲基的存在可能会显著降低N的pkao−因此，在1,5-HAT之前通过氨基自由基建立PCET的基础。经过一些实验后，13a混合物（Ir-1（1 mol%）和K3PO4（3.0当量）在甲苯中在蓝光发光二极管（LED）照射下在室温下提供最佳结果。与表2所示结果形成鲜明对比的是，镍催化剂的加入对反应的发生并不重要。重要的是α 三氟乙烯−未在粗混合物中观察到H官能化（7）或通过1,6-HAT在活性苄基（6g）或叔碳（6h）上的作用。如图所示，可以容易地容纳含有脂肪醇（6b）、磺酸盐（6c）、砜（6d）或邻苯二甲酰亚胺（6e）的底物。值得注意的是，C−在一级或三级sp3C上形成C键−根据我们的协议（6i，6l），氢键可以生效。有趣的是，6k的非对映选择性很高，而对映体富集的酰胺的非对映体比率为1:1α-碳（6j）。18正如预期的那样，多种CF3取代的烯烃可以同样容易地使用，包括含有醛（6p）、酮（6r）、腈（6s）、芳基卤化物（6t，6u）、缩醛（6v）或杂环基序（6w）的烯烃−6z）。6aa的成功制备−6ad证明了我们δ 三氟乙烯−H功能化与先进的合成中间体，如普瑞巴林，薄荷醇，或赖氨酸等。

接下来，作者对反应机理进行了探讨，在1a和1a-d2a与2a的竞争反应中观察到明显的动力学同位素效应（kH/kD=3.8），表明sp³α C-H的断裂可能是决速步。有趣的是，通过检测1a-D2和1f（顶部）的反应性，未观察到氘交叉；在检测限下，未在粗反应混合物中检测到3a或3f-d，因此反对参与分子间HAT过程。通过观察11a和11b通过5-exo-trig或6-endo-trig环化（10为底物）间接证实了开壳物种的中间性（底部）。基于这些结果，作者认为Ni（II）前催化剂通过I与酰胺主链的结合可能发生在C之前−C键在Ni/Ir体系下形成，而典型的PCET机制可能发生在特别酸性的三氟甲基取代酰胺上，导致在1,5HAT之前形成酰胺基II。这些解释通过初步的UV得到了证实−vis数据、1hnmr研究、循环伏安法、发光猝灭实验以及叔胺9（中间）缺乏反应性。