α，β-不饱和羰基化合物的Mannich反应是构建这一类化合物胺基化衍生物的方法。但在Mannich反应中，α，β-不饱和羰基化合物γ位上氢酸性较弱，发生该反应通常是间接的，例如α，β-不饱和羰基化合物首先通过与硅烷亲电试剂反应，将羰基化合物转化为二烯基硅醚，再作为亲核试剂进行Mannichi反应。这类方法需要先制备烯基硅试剂，并且需要用到强碱，得到的产物也是E，Z混合构型（图1）。所以α，β-不饱和羰基化合物直接作为烯基亲核试剂与亚胺反应会更便利，但由于γ位上质子酸性较弱，也面临着困难。于是，科学家们尝试在γ位上连接吸电基以增加其上质子的酸性，如形成α，β-不饱和内酯。

图1

最近，Yin教授团队发展了β，γ-不饱和N-酰基吡唑化合物和γ位卤代的α，β-不饱和N-酰基吡唑化合物在Cu催化下，实现了α，β-不饱和酮的直接乙烯基Mannich反应,卤素和羰基的存在增加了质子的酸性，促进了碱撅氢。同时，在反应过程中吡唑基团由于其位阻和与金属的配位作用控制了产物的构型，产物立体选择性好（图2）。

图2

本篇文献作者南开大学王晓晨教授课题组设想，利用强的路易斯酸与羰基氧络合，促进碱撅氢，形成共轭双烯的结构，有利于后续Mannich反应的发生。但路易斯强酸又容易与体系中的碱反应，于是作者设计了双路易斯酸，由于其位阻较大，可以阻止体系中碱对酸的淬灭。作者选择F取代芳基的硼烷，其具有强酸性和硼中心大位阻的特点。近日，作者团队发展了手性双硼催化剂实现了α，β-不饱和羰基化合物的直接Mannich反应。反应具有很好的对映选择性，非对映选择性以及区域选择性。反应过程形成硼氧配位的双烯烯醇阴离子和胺基阳离子。其中胺基阳离子这一布朗斯特酸对反应的选择性有较大影响。（图3）

图3

首先，作者考察了不同硼烷路易斯酸性的不同，随着路易斯酸性下降，反应活性下降(图4)，并确定了双烯基氧硼这一中间体的结构。接着筛选了同一类型的硼烷，再筛选了三级胺基碱（图5）。

图4

图5

作者确定了最好的路易斯酸LA14，碱B2，PhCF₃作溶剂，使用2a, 2c两类亚胺对α，β-不饱和羰基化合物底物适用性进行了考察（图6）。其中，包括羰基邻位连有不同取代基的芳基，取代基位卤素，供电基，吸电基，炔基，杂环等，都有优秀的产率和ee值以及良好的dr值。接着，作者在α，β-不饱和羰基化合物的γ位，α位更换了不同的取代基，α位更换取代基后ee值降低。在底物拓展中没有发现α加成的产物，作者提出，是由于α位位阻大，硼烷催化剂体积大，所以很难在α位反应。

图6

接着，作者拓展了亚胺的底物（图7），不同芳基取代基连在亚胺的α位，反应效果较好，ee值良好。相反，脂肪族亚胺的反应性很弱，且N上只有用-Boc保护才能成功实现该反应。

图7

最后，作者实现了克级反应及后续转化，包括羰基地不对称还原以及胺基脱保护。效果好，ee值能较好地保留（图8）。

图8

总结：作者实现了无环α，β-不饱和酮的直接不对称Mannich反应，反应成功实现了δ胺基α，β-不饱和羰基化合物及其衍生物的合成，大体积手性硼烷催化剂对碱撅氢以及化学选择性的控制起着重要作用。此外，作者还在继续探究利用硼烷催化剂催化α，β-不饱和酮与其他亲电试剂的反应，扩大其应用范围。